195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 5 I 0 2 nil}-l-aza-sg>iro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 135 C-on olvad. 3-(4- metoxi - fenil -imino)- l-fenil-3- {4-[3-(triíluor-metil)-benzil]-l-piperazinil}-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 dietil-éterben feloldott 9,4 g mennyiségű N-(diklór-mctilén)-p-anizidin-ből, 50 cm3 tctrahidrofuránban feloldott 22,5 g mennyiségű l-[3-(trifluor-metil)benzil]-piperazinból és olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 100 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 5,1 g mennyiségű fenil-acetilén-t reagáltattunk 31 cm3 1,6 mólos hcxános n-butillítium-oldattal. Az így kapott maradékot feloldjuk 250 cm3 kloroformban és az oldatot 400 g mennyiségű, 4,7 cm átmérőjű oszlopba töltött szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter tiszta kloroformmal, majd kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével, azt követően kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú mennyiségének 1 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott cluátumokat elvezetjük. Ezek után kloroform és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 200 cm3 mennyiségű, forrásban lévő etanolban. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 150 cm3 forrásban lévő etanolban feloldott 7,2 g mennyiségű inaleinsavat. Mintegy 20 °C-ra való visszahűtés után a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, 40 cm3 etanollal mossuk, majd 50 cm3 dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon 13,6 g 3-(4-metoxi -fenti -imino) -l-fenil-3-(4-[4- (trifluor-metil)benzil]-l-piperazinil}-l-propin-dimaleátot kapunk, amely 175 °C-on olvad. 7. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,8 g 2-[4-(2-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-onból és 50 cm3 1,2,4-triklór-benzol-ból indulunk ki. Diizopropil-éter és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 2,3 g 3-[4-(2-metil-benzil)-l-piperaziniI]-l-fení!-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 133 °C-on olvad. 2-[4-(2-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro-[4.5]-deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani: 60 cm3 koncentrált kénsavoldathoz 0 °C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt kis mennyiségekben hozzáadunk 14,2 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(2-metil-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-l-propin-rnaleátot. Az elegyet ezután 24 óra hosszat kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A re akcióele gyet ezt követően 200 g zúzott jégre öntjük és hozzáadunk 130 cm3 10 normálvizes szódaoldatot. A vizes oldatot dekantáljuk és mossuk háromszor 500 cm3 kloroformmal. A kloroformos frakciókat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 300 cm3 kloroformban és ezt az oldatot 300 g mennyiségű, előzőleg 4,2 cm átmérőjű oszlopba töltött szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal eluálunk, majd kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével. Az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezt követően kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk és a kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 5,8 g 2-[4-{2-metil-benzil)-l-piperazinil]-4- fenil-l aza-spiro[4.5]deka-l ,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 193 C-on olvad. 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(2-metil-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 dietil-éterben feloldott 20,4 g mennyiségű N-(diklórmetilén)-p-anizidin-ből, 400 cin3 tetrahidrofuránban feloldott 38 g mennyiségű l-(2-metil-benzil)-piperazin-ból, valamint olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 66 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot reagáltattunk 200 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 10,7 g mennyiségű fenilacetilén-nel. A maleátot 8,7 g mnleinsav felhasználásával állítottuk elő. 200 cm3 etanolból végrehajtott átkristályosítás után 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(2-metilbenzi!)-l-piperazinil]-l-fenil-l-propin-maleátot kapunk, amely 183 8C-on olvad. 8. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 34,8 g 2-[4^4-metil-benzil)-l-piperazini!]-4-fenil-1 -aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-onbóí ős 500 cm3 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. 150 cm3 acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 12,4 g 3-l4<4-metil-benzil)-l-piperazinill- 1-fenil- 7H-p*rrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 143°C-on olvad. 2- j4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro-[4.5]deka-1,3,6,9-tctraén-R-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,2 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-{4-metil-benzil)-lpiperazinilj-l-fenil-l-propin-ból és 25 cm3 koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Ilyen módon — acetonitril és izopropil-oxid 50:50 térfogatarányú elegyének 60 cm3-ből végzett átkristályosítás után — 2,1 g 2-[4-(4- metil-benzil)-l-piperazinil3-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]dekal,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 135 °C-on olvad. 3- (4-me toxi-fenil - imino)-3-[4-{4-metil-benzil)-1 -piperazinil]-l-fenil-l-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 dietií-élerben feloldott 41 g mennyiségű N-(diklór-nieti- Ién)-p-anizidinből, 450 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 76 g mennyiségű l-(4-metil-benzil)-piperazinból és olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 400 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 21,5 g mennyiségű fenil-acetilén-t reagáltattunk 130 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal. Az így kapott maradékot feloldjuk 400 cm3 mennyiségű. fonásban lévő etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 37,3 g mennyiségű, előzőleg 400 cm3 forrásban lévő etanolban feloldott maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahűlés után a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd 1600 cm3 etanolból átkristályosítjuk. -lyen módon 67,7 g 3-(4-metoxi-feml-imino)-3-[4-(4- melii-benzil)-1-piperazinil] 1 -fenil- 1-propin-maleátot kapunk, amely 182 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
