195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 9. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,2 g 2-(4-metil-l-piperazinil)-4- (fenil -tio)-l -aza- spiro[4.5] deka-1,3,6,9-tetraén-8-on-ból és 100 cm3 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. Ilyen módon — 20 cm3 izopropil-oxidból végrehajtott átkristályosítás után — 0,9 g 3-(4-metil-l-piperazinil)-l(fenil-tio)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 120 °C-on olvad. 2- (4-metil -1 -piperazinil) -4- (fenil-tio)-1 -aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,0-tetraén-8-ont úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g mennyiségű 3-(4-metil-1-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-(fenil-tio)-l-propinból és 50 cm3 koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. Ilyen módon — 80 cm3 mennyiségű, 50:50 térfogatarányú etil-acetát/izopropiloxid elegyből végrehajtott átkristályosítás után — 1,1 g 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(fenil-tio)-l-aza-spiro[4.5]-deka-l,3,6,9-tetraén-on-t kapunk, amely 142 °C-on olvad. 3- (4-mctoxi-fenil-imino)-3-(4-metil-l-piperazinil)-l(fenil-tio)-l-propin-t úgy lehet előállítani, alrogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,2 g N-(diklór-metilén)-p-anizidin-ből (50 cm3 dietil-éterben feloldott állapotban), 50 cm3 tetrahidrofuránban feloldott, 10 g mennyiségű 4-metil-piperazin-ból, valamint olyan (fenil-tio)-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet 50 cm3 tetrahidrofuránban feloldott, 6,7 g mennyiségű (fenil-tio)-acetilén és 31 cm3 1,6 mólos hexános n-butillítium-oldat reagáltatásával állítottunk elő. Az így kapott maradékot feloldjuk 100 cm3 mennyiségű, forrásban lévő etanolban. Ehhez az oldathoz hozzáteszünk 150 cm3 forrásban lévő etanolban feloldott, 8,3 g mennyiségű maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahűlés után a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk és 350 cm3 mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 10,3 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)- 3-(4-metil-1 -piperazinil)-1 -(fenil-tio)- 1-propin-t kapunk, amely 160 °C-on olvad. (Fenil-tio)-acetilén-t azzal a módszerrel tudunk előállítani, amelyet R. C. Cookson és R. Gopalan ismertetett [J. Chem. Soc. Chem. Comm., 924 (1978)]. 10. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 10,5 g 7-klór-2-[4-(4-metil-benzil)-lpiperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5] deka-1,3,6,9-tetraén- 8-on-ból és 200 cm3 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. A kapott maradékot feloldjuk 60 cm3 forrásban lévő acetonitrilben. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3,3 g mennyiségű, 60 cm3 forrásban lévő acetonitrilben feloldott maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való lehűlés után az így kapott oldatot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 cm3 metil-etil-keton és 10 cm3 izopropil-oxid elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,3 g 6-klór-3-[4- (4-me til-benzil)-1 -piperazinil]-l-feníl-7H-pirrolo[l,2-a]-7 azepinont kapunk, amely 183 °C-on olvad. 7-klór-2-[4-( 4-metil-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-azaspiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 31,6 g 3-(3-klór-4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-(4-me- 8 til-benzil)- 1-piperazinil]-1 -fenil-1 -propin-ból és 150 cm3 koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. A kapott maradékot 220 cm3 elanolból átkristályosítva 7,3 g 7-klór—2- [4- (4-me til-benzil)-1 -piperazinil] -4-fenil-1 -aza-spiro [4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 161 °C-on olvad. 3-(3-klór-4-metoxi-fenil-imino)-3-[4-( 4-metil-be nzil)-lpiperazinil]-l-fenil-1-propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 44,8 g N-(diklór-metilén)-3-klór-4-metoxi-anilinből (375 cm3 dietil-éterben feloldva), 188 cm3 tetrahidofuránban feloldott 71,5 g 4-(4-metil-benzil)-piperazin-ból és olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 470 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 23,97 g fenil-acetilént reagáltattunk 141 cm3 1,6 mólos hexános n-bulil-lílium-oldattal. Ilyen módon — 45 cm3 acetonitrilből végzett átkristályosítás után — 5 g 3-(3-klór-4-metoxi-fenil-imino)- 3-[ 4-(4-me til-benzil)-1 -piperazinil]-1 -fenil-1 -propint kapunk, amely 113 °C-on olvad. 11. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 13 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4- me toxi - fenil) -1 - aza - spiro [4.5] deka-1,3,6,9-tetraén-8-onból és 250 cin3 1,2,4-triklór-benzol ból indulunk ki. Ilyen módon — 150 cm3 acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után — 8,7 g 3-(4-benzil-1-piperazinil)-1- (4-metoxi-fenil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 155 °C-on olvad. 2- (4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-metoxi-fenil)-l-aza-spiro-[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani: 60 cm3 ecetsavban feloldott 13 g mennyiségű 3-(4- benziI-l-piperazinil)-l-(4-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-propinhoz hozzáadunk 5 perc alatt 15 C kör üli hőmérsékleten 10 cm3 koncentrált kénsavoldatot és az elegyet 48 órán keresztül kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelcgyet ezután 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot ezután felvesszük 40 cm3 11 normál ammónium-hidroxid-oldattal, majd az így kapott elegyet háromszor 250 cm3 metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos frakciókat egyesítjük, kétszer 100 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkenteti nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 13 g 2-(4- benzil -1 - piperazinil) - 4-(4-metoxi-fenil)-1 -aza-spiro [4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 190 °C-on olvad. 3- (4-benzil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-l(4-metoxi-fenil)-l-propin-t a következő módon lehet előállítani: 41 g N-(diklór-metilén)-p-anizidin-hez, amelyet előzőleg feloldottunk 450 cm3 dietil-éterben, 20 perc alatt hozzáteszünk 5 °C körüli hőmérsékleten 550 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 71 g mennyiségű 4-benzil-piperazin-t és az elegyet 2 órán át kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A keletkezett oldhatatlan anyagot elválasztjuk szűréssel. Az így kapott oldatot —65 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 30 perc alatt egy olyan 2-(4- metoxi-fenil)-etinil-lítium-oldathoz, amelyet úgy készítettünk, hogy —70 °C körüli hőmérsékleten hozzá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
