195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 5 IO követően metilén-klorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének 3 liternyi mennyiségével eluálunk, és az eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 cm3 acetonitrilből átkristályosítva 10,5 g 3-(4-benzil-l-piperazinil)l-fenil-7H-pirrolo[ l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 157 °C-on olvad. 2- (4-benzil-l-piperazinil)-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]-deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t a következő módon lehet előállítani: 110 cm3, mintegy 0 °C-ra lehűtött koncentrált kénsavhoz keverés közben hozzáadunk 35,5 g 3-(4-bcnzil-lpiperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-fenil-I -propin-t és a keverést 12 órán keresztül folytatjuk, miközben hagyjuk, hogy a hőmérséklet 20 °C körüli értékre csökkenjék. A reakcióelegyet ezután 500 cm3 jeges vízbe folytatjuk, amelybe ezt követően 400 cm3-t adagolunk 10 normálvizes szóda oldatból, majd összesen 1500 cm3 metilénkloriddal három mosást hajtunk végre. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 1000 cm3 metilénkloridban és az oldatot 600 g, 5,4 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 5 liter etil-acetáttal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezután etil-acetát és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyének 5 liternyi mennyiségével hajtjuk végre az eluálást, és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 250 cm3 etanolból való átkristályosítás után 20 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4- fenil-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 190 °C-on olvad. 3- (4-benzil-1-piperazinil)-3-(4-me toxi-fenil - imino)-1- fenil-1-propin-t a következő módon lehet előállítani: 500 cm3 dietil-éterben feloldott 51 g N-(diklór-metilén)-p-anizidinhez hozzáadunk 20 °C körüli hőmérsékleten mintegy 20 perc alatt egy olyan oldatot, amely 300 cm3 tetrahidrofuránban feloldva 97 g l-bcnzil-piperazin-t tartalmaz, és a keverést még 30 percen keresztül folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A képződött csapadékot eltávolítjuk szűréssel. Az így kapott oldatot hozzáadjuk 30 perc alatt —65 °C körüli hőmérsékleten egy olyan oldathoz, amely 500 cm3 tetrahidrofuránban feloldva fenil-etinil-lítiumot tartalmaz. Ezt a fenil-etinillítiuin-oldatot előzőleg úgy készítettük el, hogy —20 °C körüli hőmérsékleten reagáltattunk 500 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 28 g fenil-açetilén-t 172 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-Jítium-oldattal. A reakcióelegyet - miután hagyjuk, hogy felmelegedjék 20 °C körüli hőmérsékletre — 500 g zúzott jégre öntjük. A vizes fázist dekantáljuk és összesen 1500 cm3 dietil-éterrel háromszor mossuk. Az éteres frakciókat egyesítjük, 250 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 500 cm3 metilén-kloridban feloldjuk és az oldatot 2 kg mennyiségű, 8,0 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 3 liter metilén-kloriddal eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezt követően 5 liter metilén-kloriddal eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 53 g 3-(4- benzil -1 -piperazinil)-3-(4- me toxi -fenil -imino)-l -fenil-1- propin-t kapunk, amely 104 °C-on olvad. 5. példa: Négy órán keresztül 210 °C körüli hőmérsékleten lartunk egy olyan oldatot, amely 500 cm3 1,2,4-triklórbenzol-ban feloldva 21,4 g 2-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]dcka-1,3,6,9-tetraén-8-on-t tartalmaz. A reakcióelegyet 40 °C-on, 0,13 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra párolva maradékot kapunk, amelyet feloldunk 500 cm3 kloroformban. Az oldatot 400 g mennyiségű, 4,7 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal, majd kloroform és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével eluálunk és a kapott eluátumokat elvezetjük. Ezután kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú e egyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 180 cm3 mennyiségű, 85 :15 térfogatarányú etnnol/dimetil-formamid elegy bői átkristályosítva 10,5 g 3-[4-(4-fluor-benzil)-l -piperazinil]-1-fenil-7H-pirrolo[l ,2-aj-7- azepinont kapunk, amely 194 °C-on olvad. 2-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazini!]-4-fenil-l-aza-spiro-[4.5]deka-1,3,6,9-tetraén-8-on-t olyan módon lehet előáliítani, ahogy a 4. póklábán leírtuk, de 5,8 g 3-l4-(4-fluorbenzil) -1 -piperazinil]-3-(4-me toxi-fenil -imino)-1 -fenil-1- propin-ból és 25 cm3 koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. 30 cm3 acetonitrilből végzett átkristályosítás után 2,6 g 2-[4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-4-fenil-laza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 188 C-on olvad. 3 [4-(4-fluor-benzil)-l-piperazinil]-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-fenil-1 -propin-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk, azzal a különbséggel, hogy 150 cm3 dietil-éterben feloldott, 20,4 g mennyiségű N-(diklórmetilén)-p-anizidin-ből, 150 cm3 tetrahidrofuránban feloldott, 38,8 g mennyiségű 4-(4-fluor-benzil)-piperazinból, valamint olyan fenil-etinil-lítium-oldatból indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 200 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 11,2 g fenil-acetilént reagáltattunk 68 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal. 150 cm3 izopropil-éterből végzett átkristályosítás után 23 g 3-[4-(4-f!uor-benzil)-l-piperazinil]-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-fenil-l-propint kapunk, amely 98 °C-on olvad. 6. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5, példában leírtuk de azzal a különbséggel, hogy 8 g 4-fenil-2-{4-[3-(trifluor-metil)-benzil] 1 piperazinil) -l-aza-spiro[4.5] deka-1,3,6,9- tetraén-8- on-ból és 150 cm3 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. 75 cm3 etanolból végzett átkristályosítás után 2,5 g 1 - fenil - 3-,{ 4-[ 3-(trifluor-me til)-benzil] -1 -piperazinil} -7H- pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 154 °C-on olvad. 4-fenil-2- {4-[3-(trifluor-metil)-benzil]-l-piperaziniI}-laza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogyan a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 6,8 g 3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-fenil-3-{4-[3- (trifluor-metil)-benzil]-l-piperazinil}-l-propinból, valamint 35 cm3 koncentrált kénsavoldatból indulunk ki. 120 cm3 diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 2,3 g 4-l'cnií-2-{4-[3-(trilluor-mctil)-bei)/.il]- i-piperazi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
