195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 acetát és metanol 80 :20 térfogatarányú elegyének 2 literével extrahálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on, 2.7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 cm2 3 etil-ncclátból átkristályosítva 9.8 g 2-(4-aIIil-l-piperazinil)-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t kapunk, amely 171 °C-on olvad. 3-(4-allil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-lfenil-l-propin-t a következő módon lehet előállítani: 600 cm3 dietil-éterben feloldott 59 g N-(diklcr-metilén)-p-anizidinhez hozzáadunk 20 °C körüli hőmérsékleten 20 perc alatt egy olyan oldatot, amely 72 g 1 allilpiperazint és 450 cm3 tetrahidrofuránt tartalmaz, majd a keverést még 30 percen át folytatjuk 20 °C körüli hőmérsékleten. A képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott oldatot 3 perc alatt hozzáadjuk —65 °C körüli hőmérsékleten egy olyan oldathoz, amely 600 cní tetrahidrofuránban feloldva fcnil-etinil-lítiumot tartalmaz. Ezt az oldatot úgy állítottuk elő, hogy 20 °C körüli hőmérsékleten reagáltattunk 600 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 30,6 g fenil-acetilént 187 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatíal. Hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete mintegy 20 °C-ra emelkedjék, majd a reakcióelegyet 500 g zúzott jégre öntjük. A vizes fázist dekantáljuk és háromszor 500 cm3 dictil-étérrel mossuk. Az éleres frakciókat egyesítjük, 250 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 200 cm3 metilén-kloridban és az oldatot 2 kg szilíciumdioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 8 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Metilén-klorid és etil-acetát 1 liter mennyiségű elegyével eluálunk, négyszer egymás után. Az egymást követően alkalmazott elegyek 10%, 20%, 30% és 40% etil-acetátot tartalmaznak, az alkalmazás sorrendjében. Az így kapott eluátumokat elvezet jük, Ezután metilén-klorid és etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegyének 3 liternyi mennyiségével eluálunk és az igy kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 175 cm3 acetonitrilben, amelyet forrásban tartunk. Az oldathoz hozzáadunk 350 cm3 forrásban lévő acetonitrilben feloldott 35 g maleinsavat. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahülés után a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk. Ilyen módon — 550 cm3 acetonitrilből való átkristályosítás után — 58,3 g 3-(4-allil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-fenil-lpropin-dimaleátot kapunk, amely 130 °C-on olvad. N-(diklór-metilén)-p-anizidin-t azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet G. M. Dyson és T. Harrington ismertetett [J. Chem. Soc., 191,(1940)]. 2. példa: 3 g l-fenil-3-(l-piperazinil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t, 2,5 g a-klór-paraxilol-t, 1,46 g 4-(dimetil-amino)piridin-t és 100 cm3 kloroformot tartalmazó oldatot 48 órán keresztül 60 °C körüli hőmérsékleten tartunk, majd 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot újra feloldjuk 250 cm3 metilén-kloridban és az oldatot 100 g szilícium-dioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 3 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Először 1 liter tiszta kloroformmal, majd kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálunk és az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezt követően kloroform és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyének 1 literével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 10 cm3 forrásban lévő acetonitrilben, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 5 cm3 forró etanolban feloldott 0,6 g oxálsavat tartalmaz. Miután az elegy visszahűlt 20 °C körüli hőmérsékletre, a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk. A maradékot 20 cm3 etanol és 10 cm3 desztillált víz e'egyéből átkristályosítjuk. 1,2 g 3-[4-(4-metil-benzil)-l-piperazinil]-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely - bomlás közben - 150 °C-on olvad. l-fenil-3 ■{ l-piperazinil)-7H- pirrolo [ 1,2-a]-7-azepinon-1 a következőképpen lehet előállítani: 24 órán keresztül 88 °C körüli hőmérsékleten tartunk egy olyan oldatot, amely 60,8 g 3-(4-allil-l-piperazinil)l-fenii-7H-pirrolo[l ,2-a]-7-azepi»on-t, 5,1 g ródium-trikloridot, 9,9g l,4-diaza-[2.2.2]biciklooktán-t(DABCO), 2 liter dioxánt és 200 cm3 desztillált vizet tartalmaz. Az oldószereket 40 °C-on és 2.7 kPa-os csökkentett nyomáson elpárologtatva fehér maradékot kapunk, amelyet ismét feloldunk 2 liter metilén-kloridban és az oldatot 1,5 kg szilícium-dioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 7,5 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk cl. Először 2 liter kloroformmal, majd kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyének 2 literével, ezt követően kloroform és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével, majd kloroform és metanol 85 :15 térfogatarányú elegyének 2 liternyi mennyiségével eluálunk. Az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezt követően kloroform és metanol 80 : 20 térfogatarányú elegyének 4 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 36 g l-fenil-3-(l-piperazinil) 7H-pirrolo[ 1,2-a]-7-azepinon-t kapunk gesztenyebarna hab formájában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel az ezután következő szintézisek során. 3-(4-allil-l-piperazinil)-l-fenil-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon t úgy lehet előállítani, ahogy az 1. példában leírtuk. 3. példa: Úgy járunk el, ahogy a 2. példában leírtuk, de 3,05 g l-fenil-3-(l-piperazinil)-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-ból, 2,35 g a-bróm-p-ciano-toluolból és 1,48 g 4-(dimetilaminoj-piridinből indulunk ki, amelyeket feloldunk 80 cm3 kloroformban. így — 25 cm3 etanolból végrehajtott átkristályosítás után - 0,54 g 3-[4-(4-ciano-benzil)-l-piperazinil]-1 -fenil-7H-pirrolo[ 1,2-a]-7- azepinont kapunk, amely 196 °C-on olvad. 4. példa: 10 percen keresztül 200 °C körüli hőmérsékleten tartunk 14,6 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]-tíeka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t. Az, így kapott maradékot — miután lehűlt 20 °C körüli hőmérsékletre — 500 cm3 metilén-kloridban oldjuk és az oldatot 300 g — 4,2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett - szilíciumdioxidra öntjük. Először 4 liter tiszta metilén-kloriddal eluálunk és az így kapott eluátumot elvezetjük. Ezt 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
