195509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinil-piperazin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 509 2 A (X) általános képletű karboxaldehidet 100 °C-on kondenzáljuk malonsawal, rendszerint piridinben, mint oldószerben, katalizátorként alkalmazott piperidin jelenlétében, körülbelül 12 órán át. Ezután rövid ideg tartó forralást alkalmazunk a dekarboxilezó'dés elősegítésére, így a megfelelő (IX) általános képletű akrilsav közbenső terméket kapjuk. A (IX) általános képletű akrilsavat tionilkloriddal klórozzuk kloroformban, katalitikus ménnyiségű dimetilformamid jelenlétében, s a képződő (VIII) általános képletű savkloridot nem tisztítjuk, hanem nyers formájában használjuk fel a (VII) általános képletű savazid előállításához. A savazidot vagy nálriumaziddal állítjuk elő acetonból és vízből álló kétfázisú elegyben, 5 °C-on, vagy trime til-szilil-aziddal, benzolban, visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben. A (VII) általános képletű savazidot tisztítás nélkül diklórmetánban oldjuk, az oldatot részletekben difenil-éterhez vagy difenil-metánhoz adjuk, és a reakcióelegyet 230 °C-ra hevítjük, elősegítve ezáltal a Curtius-típusú átrendeződést izocianátokon keresztül, amelyek azonnal a (VI) általános képletű kondenzált biciklusos intermedierré ciklizálódnak. A (VI) általános képletű vegyületet foszforoxikloriddal vagy foszforpentaklorid és foszforoxiklorid elegyével klórozzuk, majd a képződő (V) általános képletű, klórozott heterociklusos vegyületet a megfelelő piperazin feleslegével reagál tatjuk, zárt térben, 120- 140 C-on, különböző ideig. Ilyen módon a kívánt (Illa) általános képletű piperazin közbenső terméket kapjuk. A (Illa) általános képletű vegyületeknek ezt az általános előállítási eljárását már leírták [vö. Eloy és munkatársai, Bull. Soc. Chim. Belges, 79, 301 (1976); J. Heterocyclic Chem., No. 8. 57 (1971); Helv. Chim. Acta, 53, 645 (1970)]. Az R2 szubsztituenst tartalmazó vegyületek előállítása (X) általános képletű vegyületből, amely már tartalmazza ezt a helyettesítőt, vagy pedig a szintézis egy későbbi szakaszában visszük be a szubsztituenst. Például az Y helyén kénatomot, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet tercier-bulillítiummal fémszármazékká alakítjuk, majd ezt dimetilszulfiddal reagáltatjuk. így olyan (V) általános képletű közbenső terméket kapunk, ahol R2 jelentése metiltiocsoport. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A példákban megadott magmágneses rezonanciaspektrum-(NMR) jellemzők a kémiai eltolódásokra (delta, dimenziója rész per millió, ppm) vonatkoznak, a belső standardként alkalmazott tetrametil-szilánhoz (TMS) viszonyítva. A PMR spektrum-adatoknál az eltolódásokra megadott értékek a molekula egy funkciós csoportjában jelenlévő hidrogénatomok számának felelnek meg. Az eltolódás tulajdonságát a multiplicitást illetően a következőképpen adjuk meg: széles szingulett (bs),szingulett (s),multiplett (m), dublett (d), dublettekből álló dublett (dd), triplett (t) vagy kvartett (q). A szokásos rövidítéseket alkalmazzuk: DMSO-d6 (deuterodimetilszulfoxid) ésCDCl3 (deuterokloroform). Az infravörös spektrumok leírásánál csak azokat az abszorpciós hullámszám-értékeket tüntetjük fel, amelyek a funkciós csoportokat azonosítják. Az infravörös spektrum felvételéhez hígítószerként káliumbromidot (KBr) használunk. Valamennyi vegyület mért elemanalízis-értéke kielégítően egyezett a számítottal. A (lila) általános képletű közbenső termékek előállítása Az (V)—(X) általános képletű intermedierek előállítására vonatkozó jellemző példák a (Illa) általános képletű kulcsintermedier szintézisét illusztrálják. 1. példa N-Metil-pirrol-2-karboxaldehid - (X) általános képletű vegyület 10 g (0,12 mól) N-metil-pirrol, 80 ml diklóretán és 11,3 g (0,15 mól) dimetilformamid elegyéhez 5 °C-on 23,6 g (0,15 mól) foszforoxikloridot csepegtettünk. Exoterm reakció játszódott le, és csapadék képződött. A reakcióelegyet további 15 percig kevertük, a csapadékot szűrtük, 30Ó ml 3 N nátriumhidroxid-oldatban szuszpendáltuk, és 3X100 ml kloroformmal extraháltuk. A kloroformos oldatokat egyesítettük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és vákuumban bepároltuk. 6,1 g (49%) sötétszínű olajat kaptunk, forráspontja 89—90 °C 22 torr nyomáson. Az MMR-spektruma megfelelt a cím szerinti vegyületnek tulajdonított szerkezettel. A kapott vegyületet általában tisztítás nélkül használtuk fel a G. Reakcióvázlat következő lépéséhez. 2. példa 3-(2-Tienil)-akrilsav — (IX) általános képletű vegyület 100 g (0,89 mól) 2-tiofén-karboxaldehid, 182,5 g (1,7 mól) malonsav, 446 ml piridin és 8,9 ml piperidin elegyét 12 órán át 100°C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután 20 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűlni hagytuk, 1000 ml vízbe öntöttük, és a kapott vizes elegyet tömény sósavval megsavanyítottuk. A képződő szürkésfehér csapadékot szűréssel elkülönítettük, majd etanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 109 g (80%) cím szerinti vegyületet kaptunk, olvadáspontja 145—148 °C. 3. példa 3-(2-TicniI)-akriloil-klorid — (VIII) általános képletű vegyület 118,9 g (0,77 mól) 3-(2-tienil)-akrilsavat 12 ml dimetilformamidban és 600 ml kloroformban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben 110,1 g (0,93 mól) tionilkloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtöttük, ás vákuumban bepároltuk. A visszamaradó barna olaj a további állás során megszilárdult, így 131 g (99%) cím szerinti vegyületet kaptunk alacsony hőmérsékleten olvadó szilárd anyag alakjában. A kapott terméket további tisztítás nélkül használtuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
