195509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinil-piperazin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 509 2 4. példa 4-Oxo-4,5-dihidro-tieno[3,2-c]piridin — (VI) általános képletű vegyülct 168,6 g (2,6 mól) nátriumazidot 400 ml p-dioxán és 400 ml víz elegyében szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtettünk 223,9 g (1,3 mól) 3-(2-tienil)-akriloil-klorid dioxánnal készült oldatát 5 °C-on. A kétfázisú elegyből a dioxános fázist leválasztottuk, vákuumban bepároltuk, 500 ml diklórmetánban oldottuk, vízmentes magnéziumszuifáton szárítottuk és szűrtük. Az így nyert diklórmetános szűrletet hozzácsepegtettük egy két léghűtővel ellátott, háromnyakú lombikba bemért, 400 ml mennyiségű, forrásban lévő difeniléterhcz. Az oldatot további egy órán át forraltuk, lehűtöttiik, és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó sötét szirupot acetonitriíből kristályosítottuk. A kivált barna színű szilárd anyagot szűrtük, és 650 ml vízből átkristályosítottuk. Ilyen módon 106 g (54%) halványsárga, szilárd anyagot kaptunk, olvadáspont 213-214 °C. 5. példa 4-Klór-tieno[3,2-c]piridin — (V) általános képletű vegyület 105,6 g (0,69 mól) finomeloszlású 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridinhez 0 °C-on 321,5 g (2,1 mól) foszforoxikloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet 2,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtöttük, és óvatosan 1000 ml darált jégre öntöttük. A kapott oldatot 30 percig kevertük, majd 3X400 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A kivált szilárd anyagot 400 ml acetonitrilből átkristályosítottuk. Ilyen módon 101 g (85%) cím szerinti vegyületet kaptunk világossárga szilárd anyag alakjában, olvadáspont 91 °C. 6. példa 4-(l-Piperazinil)-tienol3,2-c]piridin — (Illa) általános képletű vegyület 22,7 g (0,13 mól) 4-klór-tieno[3,2-c]piridin és 57,7 g (0,67 mól) piperazin elegyét minimális mennyiségű etanol (50 ml) hozzáadásával zárt térben (bombacsőben) 24 órán át melegítettük 120 °C-on. A reakcióelegyet lehűtöttük, megoszlásnak vetettük alá diklórmetán és víz között, majd a szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajat gyors kromatografálásnak vetettük alá (10% metanolt és 1% ammóniumhidroxidot tartalmazó diklórmetán alkalmazásával). így 16 g (54%) aranyszínű olajat kaptunk. Az olaj etanolos oldatát sósavas etanollal kezeltük, majd a kivált sót etanolból átkristályosítottuk. Így a cím szerinti vegyület hidrokloridját kaptuk szürkésfehér kristályok alakjában, olvadáspontja 275-283 °C. 7. példa 7(1 -l’ipcrazinil)-tieno[2,3-c]piridin szintézise (Illa1) általános képletű vegyüld Ennek a vegyületnek a szintézisénél ugyanazt a reakciósort alkalmaztuk, mint a (Illa) általános képletű vfgyület előállításánál, azzal az eltéréssel, hogy a kiindulási vegyület 3-tiofén-karboxaldehid volt. A (Illa*) általános képletű izomer többlépéses előállítása bonyolult volt azonban, amennyiben a Curtius típusú átrendeződr si reakció (4. példa) gyenge termeléssel szolgáltatta a kívánt (VI) általános képletű intermediert, tekintettel arra, hogy a rőeakció főterméke egy szimmetrikus triazon-vegyület volt, amely az izocianát-intermedier tr merizálódása folytán képződött. Ennek ellenére a G. reakcióvázlatoii bemutatott reakciók alkalmazásával a (Illa') általános képletű vegyületet sikerült előállítani, a vegyület barna, gumiszerű anyag volt, és további tisztítá nélkül használtuk fel. A G. reakcióvázlaton feltüntetett reakciósor és a példákkal fentebb bemutatott különféle szintetikus reakciók alkalmas módosításával további (II) általános képletű vegyülctckct nycrhclünk. Néhány további jellemző (III) általános képletű vegyületet a 3. táblázatban mutatunk be. 3. táblázat További (ÍÍI) általános képletű vegyületek Tél da A (III) általános képletben száma R1 R2 X Y 8 H H CH N-CH3 9 H H CH O >250 10 H H CH ch2 11 H H N-CH3 CH 12 H H 0 CH 13 ch3 H CH s 14 11 Cll, Cil n-cii3 15 ch3 ocii3 CH 0 16 H sch3 CH S 203-5 (HC1-H20) 17 ch3 Cl O CH 18 H Br S CH 19 H OH CH CII2 20 H C2H5 CH s 21 H H S CH 22 H sch3 CH s Az (I) általános képletű vegyületek szintézise 23. példa Általános eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítottuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű, halogénnel helyettesített imid-származékot, ahol D jelentése egy (a), 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
