195503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavolignan-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 503 2 csak egy halt meg, aki öngyilkossági szándékból nagyobb mennyiségű mérgesgombát fogyasztott. Ez az eredmény ezen a területen óriási terápiás előrehaladást demonstrál. Izoszilibinmentes szilibinin előállítása A 19 23 082 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat 8. hasáb, 14—19. sors szerint előállított 500 g terméket, amelynek szilimarín-tartalma körülbelül 70%, a szilibinin-szilidianin-szilikrisztin izomerek aránya 3:1:1 és a szilíbin körülbelül 1/3 rész izoszilibint tartalmaz, 2 kg = 2,53 liter metanolban szuszpendálvg keverés közben 15 percig forralunk. Az így kapott oldatból ezután az idő után már némi szilibinin kiválhat. Ezután vákuumban 0,75-1,25 kg £0,96-1,58 liter metanolt ledesztillálunk, és a maradékot 10—28 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilibinint kiszűrjük és 2X50 ml hideg metanollal mossuk. A terméket 40 °C-on vákuumban szárítjuk, és az izolált nyers szilibinint a következőképpen tisztítjuk tovább: 60 g nyers szilibinint 3 liter technikai etil-acetátban melegítés közben feloldunk, majd az oldahoz 20 g aktívszenet adunk és további 2 órán át visszafolyatással keverjük. Ezután az oldatot tisztára szűrjük és 50 °C-on csökkentett nyomáson körülbelül 250 ml-re koncentráljuk. A koncentrátumot 15 percig Ultra-Turrax készülékkel felkeverjük és keverés közben 25 ml metanolt adunk hozzá. Ezután a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az eközben kivált szilibinint Ultra- Turrax készülékkel 5 percig még felkeverjük, majd leszívatjuk. A leszívatott csapadékot 2X50 ml etilacetáttal mossuk és vákuum-szárítószekrényben 40 °C-on éjszakán át szárítjuk. Ezután a terméket megőröljük, és a fenti körülmények mellett még 48 órán át szárítjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa Szilibinin-C-2',3-dihidrogén-szukcinát [(III) képlet] előállítása 50 g szilibinint 70 ml piridinben 45 °C-on feloldunk, az oldathoz 50 g borostyánkősav-anhidridet adunk, az elegyet 45 °C-on körülbelül 8 órán át keverjük, 30 ml etanolt adunk hozzá és keverjük, amíg homogén keverék képződik. Ezután a fenil-észterek elszappanosítása céljából körülbelül 30 perc alatt, keverés közben 60 ml vizet adunk az elegyhez, körülbelül 1 órán át 30 °C-on keverjük, ekkor a fenilészterek kvantitatíve hidrolizáltak. A hidrolízis teljes lezajlását nagynyomású folyadékkromatográfiával ellenőriztük. A hidrolízist úgy állítjuk le, hogy az így kapott reakciókeverékhez gyorsan 1,7 liter etil-acetátot adunk. A feleslegben lévő borostyánkősav és piridin eltávolítása céljából az etil-acetáttal hígított reakcióoldatot 2X50 liter, etil-acetáttal telített, 1,85 pH-értékű vízzel (a pH-értékhígított vizes sósavval beállítva) ellenáramban extraháljuk. Ennek során az etil-acetáttal telített, megsavanyított mosóvizet köráramban szívatjuk a hígított reakcióoldat ellenében, és hígított sósav hozzáadásával 1,85 pH-értéken tartjuk, amíg ez a pH-érték az etilacetát átvezetése után konstans marad, Ezután a feleslegben lévő sósav kimosása céljából az etil-acetátos fázist 2X3,4 liter, etil-acetáttal telített vízzel ellenáramban extraháljuk. Amikor a mosóvíz pH értéke 4,5-nél nagyobb lesz, a szerves fázist kvantitatíve elkülönítjük, 40—50 °C-on vákuumban a kiindulási térfogat (körülbelül 0,2 liter) 1/12 részére koncentráljuk és a koncentrátumot 125 ml etanollal hígítjuk. A cím szerinti vegyületet úgy kapjuk, hogy a terméket etanol-víz keverékből leválasztjuk és 50 °C-on 15 órán át vákuumban szárítjuk. Analitikai minta előállítása céljából a cím szerinti vegyületet etanol-víz keverékből háromszor leválasztjuk és 50 °C-on vákuumban 15 órán át szárítjuk. Az FD-tömegspe.ktramban a molekulacsúcs a várt 682 nóltömegnél jelentkezik. Az IR-spektrum a CO-vegyértékrezgés tartományában két átlapoló görbét mutat, ahol az egyik — amint ez a szilit ininnél is az eset — a pirongyíírű karbonilcsoportjához tartozik az 1635 cm-1 hullámhosszúságnál. A másik görbe 1730 cm~,-m<i van, és a kél észter-karbonilcsoporttól származik. Az ^-MMR-spektrum igazolja, hogy kétszeres észterezés ment végbe. Így az aromás protonok és a borostyánkősa'-csoport metilénprotonjáinnk integrálással meghatározott aránya 8 :8 (ppm-tartomány 5,9—7,1). Ezeknek a metilénprotonoknak ípprn 2,6) az aránya ametoxicsoportok metilénprotonjaihoz (ppm 3,8) 8:3 és így ezzel összhangban van, A 13C-kísérletekkel kapott kémiai eltolódások is azt mutatják, hogy az észterezés mind a két alkoholos hidrexiesoporton végbement, mert a kémiai eltolódások a legerősebben a Cn-nél és a szomszédos Cj2—C14, valamint a C3—C4 szénatomoknál változnak. Kitermelés: 97-98%. Elemanalízis a C33H30Oi6 (682,60) képletre: számított: C- 58,07, 11 = 4,43, 0 = 37,50%; talált: C = 58,05, H = 4,57, 0 = 37,31%. 2. példa Sztlibinin-C-2', 3-dihidrogén-szukcinát-dinátriumsó [(IV) képlet] előállítása Az 1. példa szerint készített etanolos oldathoz keverés éri —5 és 9 °C közötti külső hűtés mellett, a fenti oldat szilárdanyag tartalmának meghatározása alapján számított mennyiségű 6%-os etanolos nátrium-hidroxidoldatot csepegtetünk, a szuszpenziót további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált bézs színű szilárd anyagot leszívatjuk, kétszer, 5 és 10 percig, Turraxkésziilékkel felkeverve 150 ml etanolban szuszpendáljuk és újra leszívatjuk. A visszamaradt etií-acetát eltávolítása céljából a terméket szobahőmérsékleten 280 ml etanolban 14 órán át szuszpendáljuk, újra leszívatjuk, 70 ml etanollal mossuk és vákuum-szárítószekrényben 40—45 °C-on 15 órán át szárítjuk. Ezután az előszárított terméket megőröljük, 0,2 mm-nél kisebb lyukbőségű szitán átszitáljuk és 40—45 °C-on vákuumban még 48 órán át szárítjuk. Így 52 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kitermelés 69%. A cím szerinti vegyületnek nincs éles olvadáspontja, körülbelül 80 °C-nál zsugorodni kezd és buborékok képzése mellett körülbelül 100 °C-on olvad meg. UV-spektruin metanolban: Xmax = 288 mm, e = 1,73 • 104. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
