195503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavolignan-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 503 2 A találmány tárgya eljárás új flavolignan-származékok és ezeket a vegyületekct tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A máriatövis, Silybum marianum [L. Gaertn. (Carduus marianus L.)] az ókortól ismert gyógynövény. Ennek a növénynek a gyümölcsiben előforduló flavolignanokból R. Münster izolált egy komponenst [R. Münster: Dissertation, München, 1966], A vegyület kémiai szerkezetét A. Pelter és R. Hänsel tisztázta [Tetrahedron Letters, London, 25, 2911—2916 (1968)]. Ismeretes, hogy a szilibin — korábbi nevén szilimarin 1 — értékes májgyógyszer (vö. 17 67 666 számú német szövetségi köztársaság-beli közzétételi irat). A szilibin (szilimarin I) előállítására technikai eljárást ismertet például a 19 23 082 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat. H. Wagner, P. Diesel és M. Seitz már 1974-ben feltételeztek a szilibinnel, kapcsolatban két helyzeti izomert, a szilibint és az izoszilibint [Arzneimittelforschung, 24, (4) 466-471]. Ezt a feltevést A. Arnone, L. Mcrlini és A. Zanarotti [Journal Chemical Society Chem, comm., 16, 696-697 (1979)] pontosította és kísérletileg bizonyította. Eszerint az ismert szilibin két különböző vegyületből, az (A) képletű szilibininből és a (B) képletű izoszilibinből áll. A vegyületek szerkezeti képletéből látható, hogy ezek a vegyületek helyzeti izomerek. Az (A) képletű vegyület INN-elnevezése újabban szilibinin. Az (A) képletű vegyületre jelen szabadalmi bejelentésünkben ezt az elnevezést használjuk. A szilibin terápiás alkalmazásánál nehézséget jelentett, hogy a szilibin vízben gyakorlatilag nem oldódik, s így szilibintarlalmú injekcióoldatok vagy olyan készítmények, amelyeknél bizonyos vízoldhatóság szükséges, nem voltak előállíthatok. A 19 63 318 számú német szövetségi köztársaság-beli szabadalmi leírás ismertet ugyan szilibin-származékokat, amelyek bizonyos vizoldhatóságga) rendelkeznek, de ezeknél a borostyánkősav félésztereinek igen komplex keverékeiről van szó. Ez a keverék azért olyan komplex, mert a szilibinben öt észterezhető hidroxi-csoport van, ezenkívül a szilibin mindkét fent említett helyzeti izomert tartalmazza, és az észterezéshez használt borostyánkősav dikarbonsav, amely mind mono-, mind pedig diésztereket tud képezni. Gyógyszerészeti célokra egy olyan termék, amely a legkülönbözőbb, fel nem derített vegyületek áttekinthetetlen számából áll, nem használható. A találmány feladata gyógyszerészeti célokra alkalmas, vízoldható szilibinin-származékok előállítása, amelyek mint kémiai egyedek pontosan jellemezve vannak. Azt találtuk, hogy bizonyosaikén- és alkilén-dikarbonsavak szilibinin-származékai ezeknek a követelményeknek megfelelnek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű szilibinin-származékok előállítására; a képletben Alkj és Alk2 jelentése azonos 1—4 szénatomos alkiléncsoport; M, ésM2 jelentése azonos hidrogénatom vagy alkálifématom. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Alkj és Alk2 jelentése 2 szénatomos alkiléncsoport és M, és M2 alkálifématomot jelentenek. Kiváltképpen előnyös a szilibinin-C-2f,3-diliidrogénszukcinát-dinátriumsó. 2 A találmány szerint az említett szilibinin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy körülbelül 1 tömegrész (A) képletű szilibinint 1—2 tömegrész piridinben feloldunk és keverés közben 1—3 tömegrész (II) általános képletű dikarbonsav-anhidriddel — a képletben Alk azonos Alkj és Alk2 fenti definíciójával — rcagáltatjuk, majd az elegyhez etanolt adunk amig homogén keverék képződik, ezután intenzív keverés közben lassan vizet adunk a keverékhez, ezzel az aromásán kapcsolódó hidroxicsoportok jelenlévő észtereit hidrolizáljuk, amikor ez a hidrolízis tökéletesen végbement, az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, etil-acetáttal telített savas vízzel mossuk, az etil-acetátos fázist koncentráljuk, a koncentrátumot etanollal felvesszük, és kívánt esetben alkoholos alkálihidroxid-oldattal a szabad, nem észterezett karboxilcsoportot sóvá alakítjuk. A reakciót a dikarbonsav-anhidriddel előnyösen 40— 50 C-on végezzük. Az etil-acetáttal telített savas mosó- : vizet előnyösen körülbelül 1,5—2,4 pM-értékcn tartjuk. Ezek a vegyületek, elsősorban a szilibinin-C-2',3-dihidrogén-szukcinát-dinátriumsó meglepő módon kifejezett farmakológiai hatást mutatnak égési sérülések kezelésénél. Ezenkívül a vegyületek az említett származékképzés ellenére megőrzik az ismert szilibin mint májgyógyszer teljes farmakológiai hatását. A vegyületek kiváltképpen alkalmasak májzsugorodás és toxikusmetabolikus májkárosodások kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületek meglepő módon igen hatásosnak mutatkoztak gombamérgezések, elsősorban a gyilkos galócával (Amanita phalloïdes) történő mérgezések kezelésére. A vegyületekkel meglepően jól kezelhetők a halogénezett szerves oldószerekkel, így széntetrakloriddal, triklór-etilénnel, kloroformmal, stb. történő mérgezések is. A megelőző alkalmazásnál a találmány szerint előállított vegyületek a fenti károsodásokat meggátolják. A találmány tárgyát képezi a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezeket általában szisztémásán alkalmazzuk, például pirulák, kapszulák, oldatok formájában, a szokásos hordozóanyagokkal és adott esetben a szokásos segédanyagokkal együtt. Felnőtt ember részére a napi dózis körülbelül 50-500 mg, a beteg állapotának és a betegség tüneteinek súlyossága szerint. Kísérletek a szilibinin-C-2',3-dihidrogénszukciná t-dinátriumsó val Az égéseknél fellépő tüneteket elsősorban a termikus szövetelhalás termékei által okozott mérgezés idézi elő. Azt, hogy a bőr súlyos égései után ezért az autointoxikíciós folyamatok a felelősek, sokféle módon bizonyították. Kiváltképpen meggyőzőek a megégett és meg nem égett bőr keresztbe végzett átültetései, egészséges, illetve megégett felvevő állatokra, amelyek során megmutatkozott, hogy az égett bőrt kapó, meg nem égett állatok elpusztultak, míg az egészséges bőrt kapó megégett állatokon semmi káros hatás nem volt észlelhető [K. H. Schmidt és munkatársai: Neuere Aspekte zur Autointoxikation nach schweren Verbrennungen; Die Verbrennungskrankheit, F. W. Ahnefeld és munkatársai, kiadó L. Springer, Berlin, 1982. 45—52. oldal]. A bőr megégéseinél számos kémiai vegyület szabadul fel, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 «■»* ■'
