195501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált piperazinil és -homopiperazinil)-piridazinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 501 2 (E)-3-klór-6-[2-metil-4-(3-fenil-2-propenil)l-piperazinil)-l-piperazinil]-piridazin-monohidro-klorid-hcmiliidrát (2);Op.:138,4°C. 5. példa 6 rész 3,6-dibróm-piridazint, 4,1 rész l-(3-fenil-2-propenil)-piperazint, 6,4 rész nátrium-karbonátot és 180 rész N,N-dimetil-acetamidot 65 °Cliömérsékleten egy éjszakán 10 át keverte tünk. A reakcióelegyet ezt követően jeges vízbe öntjük. A terméket leszűijük, majd diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárijuk, leszűijük, majd betöményíljük. A maradékot etanol és 2-propanol elegyébfíl álkristáiyosítjuk. A terméket leszűrjük, 15 szárítjuk; 2,9 rész (E)-3-bróin-6-[4-(3-fenil-2-propenil)l-piperazinil]-piridazint (3) kapunk. Hozam: 40,3%; Op.: 134,6 °C. 6. példa 3 rész (3-klór-l-propenil)-benzolt, 3 rész 3 metoxi-6- (l-piperazinil)-piridazint, 3,2 rész nátrium-karbonátot és 90 rész N,N-dimetil-acetamidot elegyítünk, majd egy 25 éjszakán át kevertetjük. Ezi követően a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kapott terméket leszűijük, majd triklórmetánban felvesszük. Az így kapott oldatot szilikagéllel töltött oszlopon kroinatografáljuk; eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét 30 alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűijük, szárítjuk; 1 rész (E)-3-metoxi-6-[4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazint(4) kapunk. Hozam: 21 %; Op.: 135 °C. 7. példa 4,7 rész 4-klór-l-(3-klór-l-propenil)-benzolt, 4 rész 40 3-k!ór-6-(l-piperazinil)-piridazint, 5,3 rész nátrium-karbonátot és 72 rész N,N-dimetii-formamidot 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezt követően bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. \ kapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük, majd betöményítjük. A maradékot metanol és 2-propapeíiil]-l-piperazinil]-piridazint(5) kapunk. Op.: 177,9 °C. Hozam: 64%. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket is. 8. példa 6,9 rész 3-fcnil-2-propanol-mctánszulfonátot (észter) -j rész 3-klór-6-(l-piperazinil)-piridazint, 9,54 rész nát'ium-karbonátot és 180 rész N,N-dimetil-formamidot egy éjszakán át 65 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ez- 20 itán a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a keletkezett /együletet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 7,8 rész 3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propinil)l-piperazinil]-piridazint (20) kapunk. Hozam: 83,1%; Op.: 123,2 °C. 9. példa 3,5 rész (E)-(3-klór-l-propenil)-benzolt, 4,8 rész 3-klór-6-(3-metil-l-piperazinil)-piridazint, 6,4 rész nátium-karbonátot és 200 rész 4-metil-2-pentanont elegyítünk, és egy hétvégén keresztül az elegyet Dean Stark 35 berendezés és visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist ezután szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton szilikagél segítségével tisztítjuk. Eluálószerként triklór-metán és metanol f>8,5 :1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maralékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott teriné-4R 1. Táblázat Vegyület sorszáma R m R5 Izomer alak Bázis vagy só Op. (°C) 6 c6h5-2 c6h5-E bázis 176,8 7 Cl-3 c6hs-E bázis 130,9 8 H-2 c«h5-E 2F1C1 • 1/2H20 225,2 9 ch3o-2 4—F—C6H4-E bázis 143,1 10 Cl-2 4—F-C6H„E bázis 165,7 11 H-2 4—F—CsH4— E bázis 127,1 12 Cl-2 2—tienil E bázis 127,1 13 Cl-2 4-CH3-C6H4-E bázis 164,0 14 Cl-2 4—CH30—C6H4— E bázis 146,8 15 c6H5-3 2—tienil E bázis 124,9 16 H 2 4-CH3—C6H4— E bázis 125,2 17 c6hs-2 4F—C6H4— E bázis 197,3 18 c6h5-2 4CH30—C6H4— E 2HC1 • 1/2H20 200,6 19 c6h5-3 c6h5-E bázis 104,1 5
