195501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált piperazinil és -homopiperazinil)-piridazinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 501 2 két leszűrjük, szárítjuk; 1 rész (E)-3-klór-6-[3-metil-4- (3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazint kapunk; Op.: 117,2°C (21). Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: (E)-3-klór-6-[2-metil-4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinilj-piridazin (22); (E)-3-klór- 6-[ 2,3- dimetil - 4-(3-fenil-2-propenil)-l -piperazinill-piridazin (23); (crsz)-(E)-3-klór-6-[2,5-dimetil-4-(3-feniI-2-propeuil)-lpiperazinilj-piridazin-inonohidroklorid; Op.: 123,0 °C (24); (E)-3-klór-6-[3,5-dimetiI-4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin; Op.: 129,8 °C (25); és (E)-3-klór- 6-{2,6-diinetil-4-(3-fenil-2-propcnil)-l-piperazinilj-piridazin (26). 10. példa 7,2 rész 3-fenil-6-(l-piperazinil)-piridazint 200 rész 2-propanolban oldunk, az oldatot sósavval telített 2-propanollal megsavanyítjuk. 4,3 rész 1-fcnil-clanont és 0,9 rész paralbrrnaldcliidet adunk az clcgybez, majd az egészet 3 óra hosszat kevertetjiik. Újabb 0,9 rész paraformaldehidet adunk ezután az elegyhez, majd a keverést és forralást visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután ismét 0,9 rész paraformaldehidet adunk az elegyhez, majd a forralást és keverést egy hétvégen tovább folytatjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk. 6,9 rész l-fenil-3-{4- (6 -fenil -3 - piridazinil) -1 -piperazinil]-1 -propánon- dihidrokloridot (27) kapunk. Op.: 191 °C. Fentiek szerint eljárva, és a megfelelő kiindulási anyagokat fenti arányban alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-[4-(6-kló r-3-piridazinil)-1-piperazinil]-1-fenll-I-propánon; Op.: 138,2 °C (28); és 3-[4-(6-klór-5-metil-3-piridazinil)-l-piperazinil]-l-fenil- 1-propanon; Op.: 131,3 C (29). 11. példa 3 rész 3-[4-(6-klór-3-piridazinil)-l-piperazinil]-1-fenil- 1-propanonnak 80 rész metanollal készült oldatához keverés közben 0,78 rész nátrium-bórhidridet adunk. A reakció befejeződése után a keverést szobahőmérsékleten 20 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet betöményítjük, vizet adunk hozzá, majd a keletkezett terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, leszűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. A keletkezett terméket leszűrjük, szárítjuk, 2,5 rész 4-(6-klór- 3-piridazinil)-a-fenil-l-piperazin-propanolt (30) kapunk. Op.: 144,5 °C; Hozam: 83 %. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: a-fenil-4-(6-fenil-3-piridazinil)-l-piperazin-propanol; (31). 12. példa 6,3 rész 3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propinil)-l-piperazinil]piridazínt, 3 rész, 4 %-os metanolos tiofén oldatot és 120 6 rész metanolt normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk, katalizátorként 2 rész 5 %-os aktívszenes platinát alkalmazva. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagétlel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és acetonitril 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 1,6 rész (Z)-3-klór-6-{4-(3- fenil-2-propcnil)-l-piperazinil]-piridazint (32) kapunk. Op.: 118,0°C. Hozam: 25,4%. 13. példa 1,2 rész nátriumot 30 ml benzol-metanolban oldunk, az oldathoz keverés közben 7,9 rész (E)-3-klór-6-[4-(3- feuil-2-propcni!)-l-píperazinil]-piridazint adunk, majd a keverést 170 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat foly tatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet és diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, szüljük, majd bcpároljuk. A maradékot szilikagéllcl töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 98,5 :1,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 0,8 rész (E)-6-[4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-3(2H)-piridazinont (33) kapunk. Op.: 174,8 C. Hozam: 10,7%. 14. példa 3,93 rész (E)-3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinilj-piridazint 80 rész 2-propanolban oldunk, az oldatához keverés közben 1,5 rész (Z)-2-butén-dikarbonsavnak 40 rész 2-propanolíal készült meleg oldatát adjuk. A keletkezett sót leszűrjük, szárítjuk, 5,3 rész(E)-3-klór-6- [4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin-£Z)-2-buténdikarbonsav sót (34) kapunk. Op.: 179,8 C. Hozam: 98,4%. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: (E)-3-klór-6-[4-(3-feni)-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin-monohidroklorid; Op.: 245,8 °C (35); (+) -(E) -3-klór - 6-[4{3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]piridazin-[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav (1 :1) ■ hemihidrát; Op.: 131,9 °C; [a]p = +9,67 (c = = 1% metanolban) (36); és (E)-3-klór-6-(4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-piridazin-dihidroklorid; Op.: 249,7 C (37). 15. példa — 15 °C hőmérsékletű jégfürdőn 10 rész (E)-3-klór-6- [4-(3-fenil-2-propenil)-l-piperazinil]-pirídazinnak 300 rész triklór-metánnal készült oldatához keverés közben 5,5 rész 3-klór-benzoesavperoxidot adunk egy adagban hűtés és keverés közben. Ezután hagyjuk az eiegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet nátriumhidrogén-karbonát oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd 38 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot néhány óra hosszat 2-propanol-5 !0 15 20 25 30 31 40 45 50 55 60 65
