195500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-észterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására

7

1 95 500

8

IR spektrum y K Br cm-1 : max cm

3351,2917,1691,1645,1604,1522,1347, 1250.1208.1003,766

N.MR-spckti uni 5 2.16

2.32, 2.36 4,06

4,20 - 4.60

(CDCI3):

(311 t, .1=611/, -CH2CH3)

(3H x 2, sx 2, -CH3 x 2)

(2H, q, J=6Hz, -COOCH2CH3) (811 m, -COOCI1 CH-.OOC-, /=N-och2cli2-n

J

5.10 6.86

7.10

7.66

7.88

8.10

(1H, s, C4-H)

/----r-H

(2H, d,J=9H/„00C-(0/">

/=N

(211 s, -N )

■H

H(1 H, s,-Nj,

(2H, d, J=9Hz, Z/ q\ -0— ) —/

H

(1H

, t, J=2Elz, 2)

S. példa

2,6Dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5--dikarbonsav-3-metil-5-[2-[4-(l-imidazoil-metil)-ben-zoil-o.xij-etilj-észter

5

10

15

20

25

30

1. 340 g 3-metoxi-karbonil-l-metoxi-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-5-kar bonsavat feloldunk vízmentes N.N-dinietil-formamidban, majd az oldathoz 220 mg N,N -karbonil-dimmidazolt adunk. A kapott reakcióelegyet 70 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhoz 450 mg 4-( 1 -imidazolil-metil)-benzoesav-hidroxi-etil-észtert és 150 mg DBU-t tartalmazó vízmentes N.N-dimetil-formamid-oldatot adagolunk és a kapott reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük. Ezután 80 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az elegye t etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd telített vizes sóoldattal mossuk, ezután szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 437 mg (hozam : 80,07?) 1 -mctoxi-metil-2,5-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3.5-dikarbonsav-3-metil-5-[2^4-(l-imidazolil-metillbenzoil-oxijetiljésztert kapunk sárgás, viszkózus olaj formájában.

IR-spektrum ^f,Im cm'1 :

35

40

45

50

55

3556, 3349, 3102, 2938, 1717, 1699, 1637, 1582, 1347, 1272, 1209, 1156, 1064, 740

NMR-spektrum 8 (CDC13):

2.50,2.54 (3Hx 2, s x 2,-CÜ3 x 2)

3.32 (3H,s,-OCH3)

3.66 (3H,s, -COOCH3)

4.30 - 4.70 (4H, m, -COOCtECHjOOC-)

60

65

4.82

(211, s. >-CH2-0)

5.18

(IH,s,C4-ü)

5.20

(2H, s, -CH2 ~ N )

6.96

/=N

( 11 í, s, - N___hagy - U |

—1 H H " H-y=N “ ~ (lH.s. rN^j j

7.61

2. 245 g a fenti eljárásban ismertetett módon előállított rcakciótermékből a védőcsoportot az 1. példában ismertetett módon távolítjuk el. 208 mg (hozam: 91,6 %) 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3.5- -dikarbonsav-3-metil-5-[2^4-( 1 -imidazolil-metilf-benzoil -o.xi?etil]észtert kapunk sárgás, amorf por formájában.

IR-spektrum v cm"1 :

3319, 2918, 1722, 1688, 1523, 1348, 1270, 1209,1090,1015, 747

NMR-spektrum <5(CDC13):

2.34, 2.38

(2H x 2, s x 2, -CH3 x 2)

3.62

(3H, s, -COOCH3)

4.20 -4.60

(4H, m, -COOCÜ2CH2OOC-)

5.10

(1H, s, C4-H)

r=y

5.21

(2H,s,-CHí-N^jI )

6.24

(1 H, széles, s, /NH)

/=N /=?

6.96

(1H, s,-N vagy-N v==‘— H

8.06

(1H, széles, s, 2 1

4. példa

2.6-Dimctil-4-(2-piridil- 1,4-diliidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-[3-[4-( 1 -imidazolil-metil)-fenil-akriloil-oxij-etilj-észter

200 mg 4-(l-imidazoIil-metil)-fahéjsavat tartalmazó vízmentes N,N-dimetil-formamid-oldatba 213 mg N,N’-karbonil-diimidazolt adagolunk. A kapott reakcióelegyet 80 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegybe 349 g 2,6-dimetil-4-(2-piridil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(2-hidroxi-etil)-észtert és 147 mg DBU-t tartalmazó vízmentes N,N-dimetil-formamid-o!datot adagolunk be, majd a kapott reakcióelegyet 13 órán át kevertetjük. A rtakcióelegyhez ezután 70 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és telített vizes sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroform-metanol 50 : 2 térfogatarányíi elegyét használva. 272 mg (hozam: 57,2(7) 2,6-dimetil-4-(2-piridil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-^3- -[4-( 1 -imidazoil-mctil)-fenil]-akriloil-oxi£etil]észtert kapunk sárgás, amorf por formájában.

5