195499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-6-klór- 5,10-dihidro- 5-[1-metil- 4-piperidinil)-acetil]- 11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 95 499 1 Találmányunk olyan eljárásra vonatkozik, amellyel (+)-6-klór-5.10-dihidro-5-](T -metiI-4-piperidinil)-aeetil]-llH-dibenzo [b.e]L 1,4Jdia/epin-11-ont lehet elkülöníteni az enantioniereket tartalmazó elegyből. A 100 677.0 sz. európai szabadalmi leírásban dibenxo-diazepinon-szármaxckokat ismertetnek, leírják előállításukat, valamint foglalkoznak azokkal a gyógyszerekkel, amelyek ezeket a dibenzo-diazepinon-szárma/ékokat tartalmazzák. Ismertetik - egyebek között - a (I) képietű 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metiI-4-pipcridinií)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l 1-ont is. Teljesen meglepő azonban az a tapasztalatunk, hogy a (I) képietű vegyület szobahőmérsékleten stabil enantiomerek formájában létezik, valamint az, hogy az enantiomerelegy szétválasztható. Mindezek a következő okok miatt nem voltak előreláthatok: Ha a.(I) képletet alaposan szemügyre vesszük, akkor sem látunk egyetlen aszimmetrikus atomot. Ismeretes azonban, hogy ilyen vegyületek esetében a héttagú gyűrű nem planáris, hanem csónak formájú, és így a (I) képietű vegyüíethez hasonló, háromgyűrűs vegyületek elvileg két olyan királis konformációban fordulhatnak elő, amelyek egymásnak a tükörképei. A két forma azonban egymással egyensúlyban van, és úgy tartják, hogy nem választhatók el egymástól az egyes formák. A (II) képietű pirenzepinre például kimutatták, hogy' két egymásba gyorsan átalakuló formában létezik (Arzneim.-Forsch.) Drug Res. 34 /II/ 8. 849—859. 11984/). Az egyik forma szobahőmérsékleten olyan gyorsan alakul át a másik formába, hogy' az egyes formák elkülönítése nem lehetséges. Fel lehetett tételezni, hogy a (I) képietű vegyület esetében is hasonló a helyzet. Ezzel szemben meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a (I) képietű vegyület optikai antipódjaira szétválasztható. Még meglepőbb volt az, hogy maguk az optikai antipódok 150 °C-ig nem racemizálódnak. Ezek a tények lehetővé teszik, hogy csak az együk enantiomert- jelen esetben a fiziológiailag nagy hatású (+) formát- használjuk a gy'omor-bél-traktus megbetegedéseinek gyógyítására. A (I) képietű vegy'ületnek a (la) és (Ib) háromgyűrűs enantiomer konformációi lehetségesek. Azt tapasztaltuk, hogy az [«Iq0 = +165,9° (c=0,71, kloroformban) fajlagos forgatóképessegű enantiomer mutat biológiai hatást. Röntgensugaras szerkezetvizsgálattal bizonyítottuk, hogy' ennek a vegyületnek a háromgyűrűs molekula-része (la) konformációjú. Ezen túlmenően sókristályokat állítottunk elő 1-borkősavból és az (I) képietű enantiomerekből. Röntgenográfiai úton, a mérési eredmények kiértékelésével bizonyítottuk, hogy' a biológiailag aktív vegyület (la) konformációjú. A bevezetőben már említett európai szabadalmi leírás (a 100 677.0. sz.) szerinti eljárással előállított racemát szétválasztását optikailag aktív antipódokra ismert megoldásokkal lehet megvalósítani, például optikailag aktív savak felhasználása'val. Optikailag aktív savként elsősorban a következők jönnek számításba:- l-(+)-borkősav, - d-(-)-borkősav, - ezeknek a borkősav-enantiomereknek valamilyen származéka például: 7- a (-)-diacetil-borkősav.- a (+)-monometil-tartarát,- a (-)-monometil-tartarát. vagy - a (+)-kámforsav. A szétválasztáshoz célszerű, lia az ]-(♦)- vagy a d-(-)-horkősavat használjuk. A (I) képietű enantiomerek elegyét valamilyen oldószerben reagáltatjuk valamelyik felsorolt optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével, majd az így kapott kristályos diasztereomer sókat - különböző oldhatóságuk alapján — szétválasztjuk. A szétválasztást minden olyan oldószerből meg lehet valósítani, amelyben a sók oldhatósága eléggé eltér egymástól. Előnyösen lehet metanolt, etanolt vagy ezeknek az alkoholoknak - például 50 : 50 térfogatarányú elegyét használni oldószerként. A sókból az enantiomer bázisok mindenkor felszabadíthatok, lúg beadagolásával. Az így előállított (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][1.4]dia/.epin-l 1 •Ónnak - a (-)-formával ellentétben — nagyon erős a gyomorfekélyellenes, valamint a gyomorsav-elválasztó gátló hatása, ezenkívül előnyös hatást fejt ki a gyomorbél-traktus különböző más betegségei esetén is, különösen vastagbél-irritáció felléptekor. Kimutattuk, hogy ugyanannak a hatásnak az eléréséhez a (+)-formából csak mintegy fele akkora mennyiség szükséges mint az enantiomerelegyből; ezzel szemben a (-)-formából csak legalább ötvenszeres mennyiséggel lehetett ugyanazt a hatást elérni. Vizsgáltuk mindkét (I) képietű enantiomernek a gyomor védelme érdekében kifejtett hatását egy modell kísérlet keretében. A kísérlet során kapott eredményeket a vizsgálati módszerrel együtt az alábbiakban ismertetjük. A patkányokra kifejtett hatást a gyomorszáj elkötésével vizsgáltuk. 100 és 126 g közötti testtömegű, 24 órán keresztül étien tartott hím Wistar-patkányokat használtunk fel a kísérleteinkhez. A patkányok számára szabadon hozzáférhetővé tettük a vizet. A patkányokat tizes csoportokba osztottuk és éternarkózisban egy hosszanti vágással megnyitottuk mindegyiknek a gyomrát és elkötöttük a gyomorszáját. A gyomorszáj elkötése előtt a konyhasóoldatban feloldott anyagokat a megfelelő dózisban (0,1 ml/100 g testtömeg) intravénásán adtuk be a patkányoknak. Az intravénás kezelés közvetlenül megelőzte a gyomorszájelkötést. A kontroli-állatok csak konyhasóoldatot kaptak. Két órával az elkötés után megöltük az állatokat és óvatosan kivettük a gyomrukat. Az összegyűjtött gyomortartalmat 15 percen keresztül 4000/perc fordulatszámmal centrifugáltuk. A felső réteget használtuk fel a gyomornedv-tartalonr meghatározásához. A gyomornedv savasságát az I.T.T. Radiometer PHM 62 típusú pH-mérőkészülékkel határoztuk meg olyan módon, hogy az 1 ml-es mintákat pH = 7 értékre titráltuk. Az összes savtartalmat a mért térfogat és a savasság szorzatából (mikroekvivalens x ml) számítottuk ki, és 2 vág}' 4 órás időszakra vonatkoztatva mikroekvivalensben adtuk meg. Az egyes, előzetesen kezelt patkányokra közölt adatokat mindékor összehasonlítottuk a kontroli-csoportokra kapott átlagadatokkal és százalékosan adtuk meg. A százalékos adatokból - megfele5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
