195499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-6-klór- 5,10-dihidro- 5-[1-metil- 4-piperidinil)-acetil]- 11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195 499 4 lő átalakítás után — lineáris regresszióanalízissel 95Őrös megbízhatósági határon belül meghatároztuk a térfogatokra, valamint a teljes savelválasztásra az ED50- értékeket. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. I. táblázat Hatóanyag EDso-érték mg/kg patkány (intravénásán) (+)-forma 0,18 (-)-forma >>3X xAbban az esetben, ha 3 mg/kg dózist alkalmaztunk, a . kezeletlen kontroli-csoportokra kapott átlagértékektől csak 1,6%-os eltérést tapasztaltunk. A kísérleti adatokból világosan kitűnik, hogy a (+)forma a hatáshordozó. A (I) képletű, jobbraforgató enantiomert szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag nem káros sók formájában is lehet alkalmazni. Ezeknek a sóknak az előállításához fel lehet használni például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, (-)-borkősavat, fumársavat vagy citromsavat. A találmányunk alapján előállítható gyógyszerek jobbraforgató, (1) képletű enantiomert tartalmaznak. A (+) formából ismert módon lehet előállítani a szokásos gyógyszeripari kiszerelési formákat, például oldatokat, kúpokat, tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy teaadalékanyagokat. A napi dózis általában 0,001 és 0,5 mg/kg testtömeg értékek között van; célszerűen 0.002 és 0,25 mg/kg testtömeg, ezen belül 0,005 és 0,1 mg/kg testtömeg közötti érték. Adott esetben több — célszerűen 1—3 — dózist alkalmazunk, hogy elérjük a kívánt hatást. A következő példák találmányunk részletesebb megismerését szolgálják. 1. példa (+)-6-kIór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil)-ace-til]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l 1 -on-L-(+)-tarta-rát előállítása Feloldunk 100 ml etanolban 25 g L-(+)-borkősavat (.,természetes" borkősavat), majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk 127,9 g (±)-6-klór-5,l0-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 900 ml etanollal készített és forráspontjára fehnelegített oldatát. Hűtésre ebből az oldatból 68,5 g 6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[be][l, 4]diazepin-l l-on-L-(+)-tartarát kristályosodik ki. Ezzel a művelettel a (+) forma 90 : 10 arányra dúsúl fel. Az. anyalúgot a (-)-forma elválasztására (lásd a következőkben) használjuk fel. Az előzőek szerint előállított, (+)-formában feldúsított tartarátokból feloldunk 50 g-ot 100 ml vízben. Az oldatot 200 ml metilén-kloriddal elegyítjük, majd keverés közben addig adagolunk be kalcium-karbonátot, amíg a vizes fázis le nem ülepedik a lombik aljára. Az elkülönült vizes fázist ezt követően még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot (55,1 g) 500 ml forró etanolban 8,6 g L-(+)-borkősavval reagáltatjuk. Hűtésre 42,1 g (+)-6-klór-5.10-dihidro-5-f( 1 -metiI-4- -piperidinil)- aceti!]-l 1 H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-l 1 - -on-L-(+)-tartarát kristályosodott ki. Abban az esetben, ha feldolgozzuk az anyalúgot olyan módon, hogy D-(-)-borkősav felhasználásával kikristályosítjuk a feldúsult (-)-formát, további — 28,25 g mennyiségű - (+)-formát különíthetünk el. A tiszta (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( I-metil-4-pjperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l 1-011-L-H)-tartarátnak a racém 6-klór-5,l 0-dihidro-5-[( 1-metil-4-pjperidinil(-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-onrc számított hozama 857c. Olvadáspont: 175 °C (bomlik). Az elemanalízis eredményei (t7c) a C21H22CIN3O2 x 3/4 C4H606 képletre számítva: (M = 496.45) számított értékek: C 58,7 H 5,38 Cl 7,14 N 8,46 mért értékek C 57,88 H 5,60 Cl 6,88 N 8,32 2. példa (+)-6-kIór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b.e][1.4]diazepin-l 1-on-elöállítása Vízben feloldunk 5 g (+)-6-klór-5,10-dihídro-6-[( 1- -nietil-4-piperidinil)-acctil]-l 1 H-dibenzo[b,e][ 1,4]-diazepin-I l-on-L-(+)-tartarátot, az oldatot kálium-karbonáttal reagáltatjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és etanollal többször ismét bepároljuk. Ilyen módon 3,9 g (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo [b,e][l,4]diazepin-l 1-ont kapunk, és ez az elméletileg számított mennyiség 95(7-a. Az olvadáspont: 112 °C. [ú]q° =+ 165,9° (c = 0,71, CHCI3) Az így előállított anyag optikai tisztaságát - valamint az összes többi anyagét - az optikai forgatóképességi állandó további átkristálvosításokat követő mérése mellett királis nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel is ellenőrizzük. A J. T. Baker Chemical Co. 250 x 4,6 mm-es Bakerbond kolonnáját használjuk, amelyben (R)-N-3,5-dinitrobenzoil-leucint viszünk fel 5 mikronos amino-propil-szilicium-dioxidra. A kolonna egy 250 mikroliteres mintavevőhurokkal (Spectra Physic Integrator System I) felszerelt Rlieodym 7125 típusú szívóventillátor segítségével összeköttetésben van egy Perkin-Elmer folyadék-kromatográffal (111 B. sorozatú), egy LC 75-ös, valamint egy Scheiber 561-es spektrofotométerrel. Mozgó fázisként n-hexán/ /etanol/metanol 200 : 8 : 8 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Kimutattuk, hogy a (+) forma 98/?-nál nagyobb mennyiségben van jelen, tehát a másik enantiomernek a mennyisége nem éri el a két százalékot. .7. példa f-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metiI-4-piperidinil)-ace- Til]-11 H-dibenzo[b,e][l ,4]-diazepin-l l-on-D-(-)-tar~arát előállítása. Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan, az enantiomerek elegyét D-(-)-borkősavval reagáltatjuk. Ilyen módon a (-)-enantiomert D-(-)-tartarátja formájában kapjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
