195495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinkarbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 495 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű kinolin-karbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális szerként alkalmazhatók. A találmány szerinti új (1) általános képletű kinolin-karbon sav-származékok képleté ben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Y jelentése klóratom vagy fluoratom. A találmány az (1) általános képletű vegyületek hidrátjait és gyógyászatilag alkalmas sóit is felöleli. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az új találmány szerinti vegyületek mind in vitro, mind in vivo a Gramnegatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben jobb aktivitást mutatnak és szélesebb spektrummal rendelkeznek, mint a korábban ismert kinolin-karbonsav-származékok. A találmány szerinti vegyületek jól szívódnak fel, ha orálisan adagoljuk őket, és ha orálisan vagy parenterálisan adagoljuk őket, akkor az állati szervezet jól tűri őket. Ezért a találmány szerinti vegyületek alacsony dózisokban is aktivak a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben, és így igen értékes szerek emberek, állatok vagy növényi fertőző betegségek kezelésére. Az (1) általános képletű kinolin-karbonsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet, mely képletben R1 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom, egy (111) általános képletű szekunderaminnal, mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, mely képletben R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, elhidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet, mely képletben R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, hidrátjává vagy gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk ismert módon. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a két reaktánst egy oldószerben, például vízben, alkoholokban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, piridinben, pikolinban vagy hasonló vegyületekben vagy oldószer jelenléte nélkül melegítjük szobahőmérséklet és 200 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—160 °C, még előnyösebben 60—120 °C hőmérsékleten, egytől néhány órán keresztül. Kívánatos, hogy a (III) általános képletű szekunderamint a (II) általános képletű vegyület móljaira számolva enyhe fölöslegben (2—5 mól fölöslegben) alkalmazzuk és olyan oldószert használjunk, amely révén a reakcióelegy (II) általános képletű vegyület hozzákeverése után is (melynek térfogata a (III) általános képletű vegyület térfogatának 2—20-szorosa) homogén marad. A rcakcióterméket (a karbonsav-észtert) a megfelelő karbonsavvá szappanosíthatjuk a szokványos módon. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas piperazinium-sókká vagy karbonsav-fémsókká alakíthatjuk egy savval vagy egy bázissal való kezeléssel. Savként szerves vagy szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, metán-2 szulfonsavat, foszforsavat, ecetsavat és tejsavat alkalmazhatunk. A karbonsav-fémsók például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium-, cézium-, króm-, kobalt-, réz-, vas-, cink- és ezüst-sók lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületeket, ennek hidrátjait és sóit gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, porok, kenőcsök, kúpok, injekciók vagy szemcseppek lehetnek, melyek alkalmasak orális, parenterális, enterális vagy topikális kezelésre. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa Etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3-metil--l-piperazinil)4-oxo-kinolin-3-karboxilát 2-metil-piperazin (0,39 g) dimetil-szulfoxidos (5 ml) forró oldatához (80 C) 0,30 g etil-l-ciklopTopil-6,7,8- -trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilátot adunk és a reakcióelegyet 80-90 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, és háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist ötszög híg só av oldattal extraháljuk (mindegyik extrakcióhoz 50 ml sósavas oldatot használunk). A savak extraktumhoz kloroformot adunk. Az elegyet meglúgosítjuk (pH = 10-11) vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. A szerves fázist elválasztjuk, amilyen hamar csak lehet és vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyéből kristályosítjuk át, és így 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 155-157 °C. Elemanalízis a C20H23F2N3O3 képlet alapján: Számított: C5? =61,37, H% = 5,92, N% = 10,74, Talált C % = 61,21, H% = 5,95, N % = 10,69. 2. példa 1 -CikIopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-(3-metil-l -piperazinil)-4-oxo-kino!in-3-kar bonsav 0,19 g etil-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4,-dihidro-7- -(3-meti]-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karboxilát és 9 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyét 100 °C hőmérsékleten 50 percig keverjük. Az elegyet lehűtés után semlegesítjük (pH = 7) ecetsav hozzáadásával, majd szárazra pároljuk. Ezután 2 ml vizet adunk a maradékhoz. Az. elegyet egy éjszakán keresztül a hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel távolítjuk el, és metanolból átkristályosítva 25 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 227-228 °C. Elemanalízis a Ci8H19F2N303 . 1/2 H20 képlet alapján : Számított: C% = 58,06, H% = 5,41, N % = 11,28, Talált: C% = 58,22, H% = 5,13, N%= 11,30. 3. példa Etil-1 -ciklopropiI-6,8-difIuor-l ,4-dihidro-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)4-oxo-kinolin-3-karboxilát 0,44 g 2,6-dimetil-piperazin és 5 ml dimetil-szulfo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
