195495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinkarbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195 495 4 xid 80 °C hőmérsékletre melegített oldatához 0,30 g etil-1 -ciklopro pil-6,7.8-1 riflxior-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiIátot adunk, és az elegyet 80 -90 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe (50 ml) öntjük és háromszor kloroformmal extraháljuk (háromszor 50 ml kloroform)- A kloroformos fázist ötször 50 ml híg sósav oldattal extraháljuk. A savas exraktumhoz kloroformot adunk. Az elegyet meglúgosítjuk (pH = 10—11 ) vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. A szerves fázist, amilyen gyorsan csak lehet, elkülönítjük,vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítva 0,31 g cím szerinti terméket kapunk. Op. : 171-172 °C Hlemanaalízis a C2 j H25F2N303 képlet alapján: Számított: C 7r =62,21, il 7 =6,21 N 7c = 10,36 Talált: C%= 62,10 H 7c =6,23 N 7 = 10,30. 4. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása 0,23 g etil-l-ciklopropil-6,8-dif!uor-7-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-3-karboxilát és 9 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyét 100 °C hőmérsékleten 50 percig keverjük. Miután az. elegyet lehűtöttük, semlegesítjük (pH = 7) ecetsav hozzáadásával, és az oldatot szárazra pároljuk. 2 ml vizet adunk a maradékhoz, majd az. elegyet egy éjszakán keresztül a hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel különítjük el, és metanolból átkristályosítva 29 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 250-251 °C. Elemanalízis a C, 9H2!F2N303 . 1/2 H20 képlet alapján: Számított: C7 = 59,06, H7 = 5,74. N7 = 10,84, Talált: C % = 58,68, H7=5,38, N7 = 10,74Í 5. példa Etil-8-klór-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperaz.inil)-4-oxo-3-kinolin-karboxilát előállítása 1,0 g etil-8-kIór-l-ciklopropiI-6,7-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboxilát, 1,32 g 2-metil-piperazin és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 50-60 °C-on keverjük 2 órán keresztül, majd 60-70 °C-on további 1 órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyhez. vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, a kivált csapadékot szűrjük, etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 0,45 g-ját kapjuk fehér színű tűk formájában. Op.: 150-152 °C. Az átkristályosítás szűrletét bepároljuk és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluensként kloroform/metanol/trietil-amin 4 : 1 : 0,25 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cím .szerinti vegyület újabb 0,14 g-ját kapjuk. Elemanalízis a C20H23 CIFN303 képlet alapján: Számított: C:58,90 H:5,68 N: 10,30, Talált: C. 59,03, H:5,67 N: 10.36. 6. példa 8-klór-1 -ciklopropiî-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperaz.inil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása 450 ml etil-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karboxilátot adunk 0,3 n vizes nátrium-hidroxid oldathoz (5 ml) 70 °C hőmérsékleten, és 80-90 °C-on keverjük 10 percen keresztül. A reakcióelegyhez 5 ml forró vizet adunk, majd ecetsawa! semlegesítjük. Lehűlés után a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd metanollal, ezután éterrel mossuk, így a cím szerinti vegyület 370 mg-ját kapjuk fehér por alakjában. Op.: 246-248 °C. (bomlik) Elemanalízis a C, 8H, 9CIFN303.1/2 H20 képlet alapján : Számított: C: 55,60 H:5,18 N: 10,81 Talált: C: 55,52 H: 5,05 N: 10,83 A fenti vegyületből ismert módon HCI sót képzünk. Az így kapott vegyület olvadáspontja: 248-255 °C (bomlik). 1. kísérlet In vitro antíbakteriális vizsgálat A vegyület in vitro antíbakteriális hatását vizsgáltuk meg. A minimális gátló koncentrációt (MIC) a Japan Society of Chemotherapy-ban ajánlott módszer szerint határoztuk meg. Az eredményeket az 1/a és 1/b táblázat mutatja. A minimális gátló koncentráció nagyságát (MIC) kétszeres agar-hígításos módszerrel határoztuk meg. A MIC érték meghatározását Mueller-Hinton agaron (Difco Laboratories) hajtottuk végre. A vizsgálat organizmusokat egy éjszakán keresztül Mueller-Hinton táptalajon (Difco Laboratories) tenyésztettük 37 °C hőmérsékleten. A tenyészetből kb. 106 kolóniaképző egység/ ml hígításban mintát vettünk, és a hatóanyagok kétszeres hígítású sorozatát tartalmazó agar táptalajt oltottuk be velük. Az agar lemezeket 37 °C-on inkubáltuk 18 árán keresztül és a MIC értéket olyan legkisebb hatóanyagkoncentrációként definiáltuk, mely a baktériumok növekedését meggátolta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3
