195494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikum-éterek előállítására
1 95 494 Találmányunk az A-14868A antibiotikum (I) általános képletű új étereinek (a képletben R jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport és e vegyületek bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására vonatkozik. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen — feltéve, hogy mást nem közlünk — egyenes- vagy elágazóláncú, 1—7, előnyösen 2—6 szénatomos szénhidrogéncsoportok értendők (pl. etil- butil-, hexilcsoport stb.). Az általános képletekben szereplő „Me” jelölés a metilcsoport rövidítése. Az X-14868A antibiotikum az 1981. július 14-e'n nyilvánosságra hozott 4 278 663: sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett ismert ve- 15 gyület. Ebben a szabadalmi leírásban az X—14868 A antibiotikumnak a Nocardia sp. X—14868A törzs felhasználatával történő előírását is leírták;.' a Nocardia sp. X—14868 törzs az American Type Culture Collection (Rockville, Maryland) törzsgyűjteményben ATCC 31 585 számon került deponálásra és a törzs a köz számára hozzáférhető. Az (I) általános képletű vegyületeket - azaz az R helyén metilcsoportot tartalmazó ismert vegyületet és R helyén 2—7 szénatomos alkil- vagy 2—7 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó új vegyületeket — a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű X—14868A antibiotikumot valamely primer vagy szekunder, 1 -7 szénatomos alkohollal vagy kétértékó 2—7 szénatomos alkohollal - azaz diollal - reagáltatunk, H -formában levő savas ioncserélő (pl. H+-formában levő szulfonsavas gyanta, mint pl. IT-formában levő DOWEX 50 W) je- 5 lenlétében. A reakciónál közegként az alkohol vagy diói fölöslege vagy inert oldószer szolgál. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. Alkoholként egyenes- vagy elágazóláncú, 1 —7 szénatomos alkoholokat (pl. etanolt, n-propanolt, izopro- 10 panolt, n-butanolt, n-hexanolt stb.) alkalmazhatunk. Dióiként 2-7 szénatomos kétértékű alkoholokat (pl. etilén-glikolt, n-butilén-glikolt stb.) használhatunk. Találmányunk bizonyos éterek (R)- és (S)-konfi gurációjú formáinak előállítására egyaránt kiterjed. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antikokcidiosztatikus szerként alkalmazhatók. Így pl. az X—14868A antibiotikum n-propilétere és etilétere kéthetes csibéken vegyes Eismeria tenyészetek ellen kb. 20—35 ppm koncentrációban aktivitást 20 mutat. Az alkalmazott teszt a kokcidiózis meghatározására szolgáló rutin laboratóriumi eljárás. A teszt során fertőzetlen kezeletlen kontrollokat (UUC) és fertőzött kezeletlen kontrollokat (1UC) alkalmazunk. A csibéket két nappal a fertőzés előttől számítva 8 egymást követő 25 napon gyógyszeresen kezeljük. A csibéket E.avervulina, E. mivati, E. maxima, E. necatrix és E. tenella törzs 40 000 vegyes oocisztájával megfertőzzük. Minden csoporthoz 10 csibét alkalmazunk. Az eredményeket az I. Táblázatban foglaljuk össze. 30 I. Táblázat Hatóanyag Tömeg-Morta-Sérülések száma cc a takargyaralitás Átlagos mányban podás % Felső Középső Cekális ppm % UUC 0 100 0 0,0 0,0 0,0 0,0 IUC 0 48 40 3,1 3,0 3,2. 3,1 35 73 0 0,0 0,0 0,0 0,0 X-14868A 25 75 0 0,5 0,0 0,0 0,2 etiléter 20 81 0 1,5 1,5 1,6 1,5 35 55 0 0,0 0,0 0,0 0,0 X-14868A 25 87 0 0,1 0,0 0,0 0,03 n-propiléter 20 72 0 1,5 1,5 1,4 ■ 1,5 Az (1) általános képletű vegyületek maláriaellenes szerek hatóanyagaként is alkalmazhatók. Az X-14868A antibiotikum etilén-glikol-, n-hexil-, etil-, n-butil- és n-propiléterének hatását két ismert maláriaellenes szer — Chloroquin és Pyrimethamin — aktivitásával hasonlítjuk össze. A teszt-vegyületek hatékonyságát in vitro screening teszt során két Plasmodium falciparum törzzsel szemben határozzuk meg. Az aktivitást (LDS0) jig/l-ben fejezzük ki. Az eredményeket két értékben a II. Táblázatban adjuk meg. Az X-14868A antibiotikum 1,3-propándiol-étere antikokcidiosztatikus hatásának értékelése céljából kéthetes csibéken vegyes Eismeria fajjal további tesztet végzünk el. A teszthez felhasznált Eimeria törzseket kereskedelmi úton beszerezhető, korábbi kísérletekhez fel II. Táblázat Teszt-vegyület Plasmodium falciparum 13. törzs T9 klon 96 Chloroquin 390-550 44-75 Pyrimithamin 55-61 68-70 X-14868A n-propiléter 300-840 560-450 X-14868A etiléter X-14868A n-butiléter 142-270 205-145 (nátriumsó) X-14868A etilén-glikol-500-1200 1500-830 éter (nátriumsó) X-14868A n-hexiléter 39-76 43-39 (nátriumsó) 930-650 2
