195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 lq kután. intramuszkulárisan. rektálisan vagy inhalálással egyaránt adagolhatok. Az inhalációs alkalmazás különösen előnyös, ha nyálkareguláló hatást kívánunk elérni. Az ( 1 ) általános képlctű vegyülctek napi dózisa a kezelendő alany állapotától, súlyától, korától és az. alkalmazás módjától függően 0,05 és 5 mg/kg között változhat. Inhalációs alkalmazás esetén a napi dózis előnyösen 0.05 és 1 mg/kg között lehet. Mint korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind humán-, mind állatgyógyászati célra alkalmazhatók, különböző gyógyszerkészítmények formájában. Orális alkalmazásra például tabletták, kapszulák vagy folyadékok; rektálisan kúpok formájában; parentcrálisan. szubkután vagy intramuszkulárisan injekció formájában, az intravénás alkalmazás különösen sürgős esetben előnyös; inhalálással, például aeroszolok vagy aeroszol-készülékben alkalmazható oldatok formájában; vagy hosszantartó hatás elérésére steril implantátumok formájában alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. A hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyiiletet tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy hígítóanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Intravénás injekció vagy infúzió céljára például steril vizes izotoniás oldatok előnyösek. Szubkután vagy intramuszkuláris injekció céljára vizes vagy nem-vizes közegü steril oldatok vagy szuszpenziók alkalmazhatók. Szövct-implantátumként steril tablettát vagy a hatóanyaggal átitatott vagy azt tartalmazó szilikongumi-kapszulát használhatunk. Hordozó- vagy hígítóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt, talkumot, sztcarinsavat, kalcium- vagy magnézium-sztearátot. glikolt, keményítőt, gumiarábikumot, tragantgyantát, alginsavat vagy alginátokat, lecitint, poliszorbátot. növényi olajokat stb. használhatunk. Aeroszol-készülékes alkalmazás esetén az előnyösen só — például nátrium- és/vagy nitrát-só — formájában lévő (1) általános képletű vegyület vizes szuszpenzióját vagy oldatát használjuk. Az aeroszolok úgy is előállíthatok, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet egy szokásosan használt cseppfolyósított hajtóanyagban — például diklór-difluor-metánban vagy diklór-tctrafluor-etánban — szusz.pendáljuk vagy oldjuk, és a nyomás alatti tartályból — például aeroszolbombából — visszük fel a kezelendő helyre. Ha a vegyület nem oldódik a hajtóanyagban, társ-oldószert, például etanolt, dipropilénglikolt és/vagy felületaktív szert kell adnunk a gyógyszerkészítmény Irez. A találmányt közelebből — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 7. példa 2,2-Bisz [(o-metoxi-faioxi)-metil]-tiazolidin előállítása 28,5 g pirokatechin-monometil-cter és 10 ml epiklórhidrin 320 ml 2-propanollal készült elegyéhez 8,46 g kálium-hidroxid 2-propanollal és 3 ml vízzel készült 10 (Adatát adjuk. Az clegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószer feleslegét kidesztilláljuk és a maradékot jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszűrjük és i/.opropil-éterből kristályosítjuk. 28.8 g l,3-bisz(o- neto.\i-feno.xi)-propán-2-olt kapunk, olvadáspontja 73-75 °C. A fenti vegyületet 250 ml 3 : 1 arányú benzol-dimet 1-szulfoxid clegyben oldjuk és 55 g diciklohexil-karl odiimiddel, 8 ml piridinnel és 4 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reagens feleslegét 10 g oxálsav 20 ml metanollal készült oldatának óvatos hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet 150 ml vízzel hígítjuk és a kicsapódott diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A s'.erves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes í átrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolj ik. Az olajos maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. 22 g 1,3-bisz(o-metoxi-fenoxi)-propán-2-ont kapunk, elvadáspontja 64—66 °C. 3,6 g ciszteamin-hidrogén-kloridból (2-amino-etánt ol-hidrogén-klorid) és 4,52 g nátrium-acetátból előál- 1 tott ciszteamin-acetátot adunk 8 g 1,3-bisz(o-metoxi-fenoxi)-propán-2-on 60 ml etanollal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfít felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztil- 1; Íjuk, és az olajos maradékot dietil-éterből kristályos tjük. 7,8 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 86—88 °C. Rf értéke 0,5 szilikagél rétegen, 4 : 1 a ányú diklór-metán—etilacetát futtatóeleggyel. Az atyag olvadáspontja etanolból végzett kristályosítás után 91-93 °C. 2. példa 2.2- Bisz[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-4-karboxi-tiazoli-din előállítása Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de L-cisztein-hidrogén-kloridot használva állítjuk elő a cím szerinti vtgyületet. Olvadáspontja 160-162 °C. 3. példa 2.2- Bísz [(o-metoxi-fenoxi)-metiI]-4-etoxikarbonil-tiazolidin előállítása Az 1. példában leírtak szerint eljárda, de L-cisztein-í til-észtert használva állítjuk elő a cím szerinti vegyült tét, olaj formájában. [<(]D = -53°; M365 = -138° (etanol). 4. példa a; 2-[2'-(o-Hidroxi-fenil)-etil]-tiazolidin előállítása 20 g 3,4-dihidro-benzopirán-2-on 200 ml vízmentes toluollal készült, -70 °C-ra hűtött oldatához 20 perc a'att inert gázatmoszférában 150 ml 1 mól/1 koncentrációjú toluolos diizobutil-alumínium-lüdrid-oldatot (DIBAH) csepegetünk, keverés közben. Az elegyet további 20 percen át keverjük, majd a reagens feleslegét 50 ml 2 mól/1 koncentrációjú toluoks izopropanololdattal elbontjuk. Az elegyet szobahőn érsékletre melegítjük, és állandó keverés közben 5 ml vízzel és 40 g vízmentes nátrium-szulfáttal kezeljük. A 5 49 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
