195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 195492 szerveden anyagot leszűrjük és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. 19.4 g nyers 3.4-dihidro-2-hidroxi-benzopiránt kapunk. A fenti vegyidet 70 ml etanollal készült oldatát 18 g cisz.teamin-hidrogén-klorid és 16,2 kálium-acetát elegyítésével nyert ciszteamin-acetát 30 ml vízzel készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk, majd iz.opropil-étcrből kristályosítjuk. 16 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 100 102 °C. b) 3-{Klór-acetil)-2- 2'-[o-( a-klór-acetoxi)-fenil\etil - -tiazolidin előállítása 12 g a) lépésben kapott vegyület 120 ml 1,2-diklór-etánnal és 18 ml trictil-aminnal készült, -10 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, a nedvesség kizárása mellett 30 perc alatt 13,4 g (9,5 mlj a-klór-acetil-kloridot adunk. Az. elegye! 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd vízzel megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietíl-éterből átkristályosítva 12 g cím szerinti vegyüleíet kapunk, olvadáspontja 88-89 °C, Rf értéke 0.5, 7 : 3 arányú hexán-etil-acetát futtatóelegy esetén. c) 3-(AcetiI-tio-acetil)-2- £?’-[o-(acetil-tio-acetil)-fenil]-etilJ-tiazolidin előállítása 6 g b) lépésben kapott vegyület 30 ml acetonnal készült oldatát keverés közben 30 percen át 4,1 g kálium-tioacetűttal kezeljük. Az clegyet a szervetlen anyagoktól szűréssel elválasztjuk, az. acetont vákuumban lcdesztilláljuk es a maradékot víz és etil-acctát között megosztjuk. A szerves fázist a szokásos módon feldolgozva színtelen olaj formájában cím szerinti terméket kapunk. Rf érteke 0,4, 7 : 3 arányú hexán-etil-acetát futtatóeleggyel. 5. példa a) 3-Klóraectil-2-\2 -(o-hidroxi-fenil)-ctil]-tiazolidin előállítása 5,5 g 3-k!óracetil-2-[2 -(o-klóracetoxi-fenil)-etil]-tiazolidin vízmentes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 napon keresztül 0,5 g p-toluolszulfonsawal kezeljük. Az oldószer feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, majd az elegyet 80 ml vízzel hígítjuk. A kristályos csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk és dietíl-éterből átkristályosítjuk. 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 98 °C. A fenti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 5 g 2-[2'-(o-hidroxi-fenil)-etil]-tiazolidin 50 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát -35 °C-on 3,8 ml trietil-aminnal és 2 ml cseppenként adagolt klór-acetil-kloriddal kezeljük. A szerves fázist szobahőmérsékletre melegítjük, vízzel mossuk, vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékból 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja etil-éterből végzett átkristályosítás után 96-98 °C. b) 3-Acetlitioacctil-2-[2'-(o-hidroxi-j'enil)-ctil\tiazoli-diu előállítása 3,5 g a) lépésben kapott vegyületet 20 ml aeetonban : .5 g kálium-tioacetáttal reagáltatunk, szobahőmérsékleten 1 órán át. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. Rf értéke 0.25, 6 :4 arányú I exán—etil-acetát futtatóeleggyel. II NMR spektrum: 2,35 (s.3H. -S-CO-CH,). 3,7 (s, 2ií. -CO-CÜ2-S-CO-) 2,l-2,4(2s.4H, -CH2CH2-). 7 (ni, 4H, (n) képletű csport). 6. példa 2-[(o-Hidroxi-fenoxi)-mctil]-tíazoIidin előállítása 11 g pirokatechin, 28 ml trietil-amin és 100 ml vízmentes metilén-klorid 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben 20 perc alatt 8,4 g klór-acetil-kloridot csepegte tünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, n ajd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A srerves fázist vízzel, 5A-os vizes nátrium-hidroxid-old ittál, majd ismét vízzel mossuk, végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatji k és a szilárd maradékot ciklohexán és dietil-éter elegycből átkristályosítjuk. 10 g 1,4-benzodioxán-2-ont kapunk, olvadáspontja 52-54 °C. 8,9 g 1,4-benzodioxán-2-on 100 ml vízmentes toluollal készült, -70 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, 40 perc alatt 73 ml 1 nról/í koncentrációjú toluolos DlBAH-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet a feiti hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd a reagens feleslegét keverés közben, -70 és -60 °C közötti hőmérsékleten beadagolt 2 n toluolos izopropanolold; ttal elbontjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre me légi iük. majd 6 ml 30A-osviz.es nátrium-dihidrogén-foszfá'-oldattal és 25 g vízmentes nátrium-szulfáttal kezeljük, 4 órán át, keverés közben. A szervetlen anyagot leszűrjük és a szőrletet szárazra pároljuk. 8,2 g 2-hidroci-1,4-benzodioxánt kapunk. 7,8 g fenti ö-laktol 30 ml etanollal készült, kevert oldatát 7,36 g ciszteamin—hidrogén-klorid és 6,5 g ká'ium-acetát 1 2 ml vízzel készült oldatával kezeljük. Az elegyet 45 percen át keverjük, majd a kristályos csapadékot elválasztjuk. 8,1 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 76-78 °C. 7. példa a) 3-(a-Klór-acetil)-2-[(o-hidroxi-fenoxi)-mctil]-tiazo!idin előállítása 6 g 2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metiI]-tiazolidin 80 ml 1,2- -di dór-etánnal és 4,3 ml trietil-aminnal készült, -30 °C- ra hűtött oldatához, keverés közben 2,5 ml klór-acetil-kloridot csepegtetünk. A szokásos feldolgozás után 5,7 g cím szerinti terméket kapunk, dietíl-éterből végzet: átkristályosítás után olvadáspontja 89-91 °C. b) 3-Acetiltioacetil-2-[(o-hidroxi-feiioxi)-metil\tiazoli-■ lin előállítása V/. a) lépésben kapott vegyület 50 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát 4 g szilárd kálium-acetáttal melegítjük. Rét óra múlva az clegyet vízzel mossuk. A 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
