195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195 492 16 Iont a köhögéscsillapító hatásban. A köhögéscsillapító hatás c csökkenése mellett a nyálkareguláló hatás különösen kedvezően növekedik. Az utóbbi adatok azt is bizonyítják, hogy az X helyen végrehajtott változtatás - azaz a metiléncsoport 3. táblázat Vegyidet jelenléte oxigénatom helyett növeli a köhögéscsillapító hatást. A 3. táblázatban néhány 4-karboxi-tiazolidin-szárnazék antitusszív hatására vonatkozó adatokat ismer- 5 t tünk. Te igerimalac teszt Kutya teszt ED5C (mg/kg) %-os késés Köhögési inger %-os gátlása Hatás időtartama 2-[(o-mctoxi-fenoxi)-metil]-4-karboxi-tiazolidin inaktív-43,8 közepes 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-4-(etoxi-karbonil)tiazolidin inaktív-26,7 rövid 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(acctil-tio-acetil)--tiazolidin 77,1 350 Az (I) általános képletű vegyületek némelyike - például a 3-(etoxalil)-és 3-(ciklopropil-karboxi)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil[-tiazolidin nem mutat antitusszív hatást sem tengerimalac, sem kutya köhögési tesztben. A 25 3-(imidazol-r-il-acetiI)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metiI]-tiazolidin és 2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metil]-analógja enyhe antitusszív hatást mutat (ED50 40,6 mg/kg, illetve 96 mg/kg). ugyanakkor erős nyálkareguláló hatással rendelkezik, mint az az 1. táblázatból kitűnik. 30 A fenti fokozatosság köhögéscsillapító hatásban nagy nyálkareguláló hatással párosulva igen kívánatos bizonyos betegségek — így krónikus bronchitisz - esetén, mikor nem mindig kívánatos a nagymennyiségű köptetet kiürítő köhögést elfojtani. A köhögés korai 35 elfojtása gyakran azt eredményezi, hogy a váladék a légcső-liörgő-rendszerben marad, ezáltal gátolja az alveoláris légzés légcseréjét és a tüdő fertőzésekkel szembeni cllenállóképességét csökkenti. A szelektív nyálkareguláló szerekkel való kezelés 40 hatására a nyalkában olyan változások mennek végbe, amelyek következtében a köhögési rohamok száma is csökken. A fenti célra különösen azok a vegyületek alkalmasak, amelyek erős nyálkareguláló hatással és gyengébb 45 köhögéscsillapító hatással rendelkeznek, ezek a 2-f(o-hidroxi-fenoxi)-metiT]-4-karboxi-tiazoIidin, és a 3-as helyzetben alkoxi-oxalil-. ciklopropil-karbonil-, (imidazol-l-il)-acetil-, 3\4'-dihidroxi-cinnamoil- vagy 3'-metoxi-4'-hidroxi-cinnamoil-csoporttal szubsztituált 2-[(o- 50 -hidroxi-fenoxi)-metiI]-tiazolidinek. A 2,2-bisz[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidinek, így a 3-facetil-tio-acetil)- és a 4-(etoxi-karbonil)-származékok szintén rendelkeznek köhögéscsillapító hatással, az ED50 értékük 230 mg/kg, illetve 116 mg/kg. A 3-(ace- 55 til-tio)-származék is hatásosnak mutatkozik kutyán végzett köhögési tesztben (a köhögési inger gátlása 13%), és igen hosszantartó hatást fejt ki (2-3-sz.or hosszabb ideig hat, mint a kodein-foszfát). A 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(acetil-tio-acetil)-tia- 60 zolidinnel szemben annak 2-[(o-tolil-oxi)-metil]-ana1ógja nem rendelkezik köhögéscsillapító hatással. Ezenkívül a nyálkareguláló hatás vizsgálatakor növeli a viszkozitást és a nyálka protein- és fukóz-tartalmát, és gyengén befolyásolja a galaktó/- és sziálsav-tartalmat. A 65 .:-[tolil-oxi-metil]-3-(imidazol-l '-jl-acetilj-tiazolidin sem 1 atásos a köhögéscsillapító tesztekben, de csekély nyálfareguláló hatást mutat bronchitisz.es nyulakon, a hatás spektruma igen hasonló a karboxi-metil-ciszteinéhez. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek májvédő hatást is mutatnak egéren vizsgálva, paracetomal- vagy szén-tetraklorid-mérgezés esetén. A 3-(3,6-dioxa-kapriloil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil] -íiazolidin. 3-(3-tia-6-oxa-kapriloil)-2-[(o-metoxi-fen( xi)-metilj-tiazolidin 3-(3-imidazolil-propionil)-2-ffo-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, 3-[3'-(imidazol-l-il)-propionil]-2-[(o-propargil-oxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin C',01 0.08 mól/1 dózisban legalább olyan erős nyálkareguláló hatással rendelkeznek, mint a 0,153 mól/1 dózisban adott S-karboxi-metil-cisztein. Ezenkívül a 3-(acetil-glicinil)-l-[(o-metoxi-fenoxi)- netilj-tiazolidin, 3-BOC-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-riazolidin, 3-glicinil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metilj-tiazo- 1 din és 2-[(o-alliloxi-fenoxi)-metil]-analógja szintén jó ; ntitusszív hatással rendelkezik, az EB50 értéke 3 és 30 mg/kg között vannak. A 3- {3-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-propio- Jiil J-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin-maleát és 2- (o-propargil-oxi)-analógja különösen hatásos antitusszív vegyüld, ED50 értékük 3-6 mg/kg, és mindkét vegyüld igen hosszantartó hatással rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemzője az is, hogy a hörgő- és légcső-simaizmok elernyedését is képesek kiváltani. A 3-(3'-niorfolinometil-4'-hidroxi-5’-metoxi-cinnamoil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin-hidrogén-klorid például képes in vitro relaxálni a metakolinnal kontrahált tengerimalac légcső-simaizmot, az ED50 ériek 1,9 x 10‘4 mól/1. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó hatása összemérhető dihidroxi-propil-teofillinéve! (ED50 értéke 0.7őxl0"4 mó /]). Intrajuguláris alkalmazása esetén a találmány izerinti eljárással előállított vegyület 3—6-szor hatásoíabb, mint az aminofillin, altatott tengerimalacon i.v. 1 dagolt hisztaminnal kiváltott hörgőgörcs oldására, a Konzett-Ressler teszt szerint. Az (I) általános képletű vegyületek tehát köhögéscsillapító, hörgőtágító és nyálkareguláló Íratással rendelkeznek. Orálisan, szublinguálisan, intravénásán .szub-9
