195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

195 4‘>2

14

2. táblázat (folytatás)

Kezelés

AL'C-érték.'k (%) a bronchitisz.es kontrolihoz viszonyítva

Viszkozi- Nyálka- Protein Foszfo- Galaktóz Sziálsav Fukóz

zitás termelés (mg/ml) lipidek (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml)

(cps) (ntl/kg) (mg/ml)_____________________________

2-[(o-meto.\i-fcnoxi)-meti!]-3-(acctil-tio-acetil)-4-etoxi-karbonil-tiazolidin

91,0

65,0

2-[(o-mctoxi-fenoxi)-metil]-3-(etoxialil)-tiaz.olidin

65,1

108,7

2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(ciklopropil-karbonil)-tiazolidin

92,6

90,0

2-[(o-acetiltioacetoxi-fenoxi)-metil]-3-(acetil-tio-acetil)-tiazolidin

71,9

74,0

2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(imidaz.ol-l ’-il-acetil)-tiaz.olidin

39,1

162,5

2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metilj-3-(acetil-tioacetil)-tiaz.olidin

31,9

99,2

2-[2’-(o-acetitioacetoxi-fenoxi)--etil]-3-(acetil-tio-acetil)-tiazolidin

70,0

76,1

79,0

102,0

69,0

78,0

111,0

62,0

59,8

52,3

56,8

149,3

57,9

74,5

60,0

60,0

103,6

46,9

49,8

72,9

31,3

147,9

55,2

65,8

21,8

63,8

97,5

62,0

47,0

38,2

49,5

90,8

48,0

47,2

67,0

36,2

128,0

A találmány szerinti eljárással előállított jellegzetes vegyidet, a 3-(acetiI-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)metil]-tiazolidin nyálkareguláló hatása mellett jó antituszszjv aktivitással is rendelkezik.

A vegyidet ED50 értéke 5 mg/kg-nál kisebb (185% késleltetés) a tengerimalacon végzett köhögéscsillapító tesztben. A kutyán végzett köhögési tesztben a fenti vegyidet 20 mg/kg dózisban a köhögési inger 54,2%os gátlását okozta, és a hatás időtartama a kodeinnel összehasonlítva lényegesen kedvezőbb.

A többi találmány szerinti eljárással előállított vegyidet — ' így a 3-(cenzoil-tio-acctil)-2-[o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, 3-[(3-ciklohexil-propionil)-tioacetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, 3-[(4’-nietil-piperazin-1 -il)-acetil-tio-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazo!idin-di(hidrogén-klorid), 3-[(4’-metil-piperazin-1 '-il)-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin -di(hidrogén-klorid), 3-(acetil-tio-acetil)-2-[(o-metoxifenil-tio)-metil]-tiaz.olidin, és 3-(acetil-tio-acetil)-2-[2'-(o-metoxi-fenil)-etil]-tiazolidin ED50 értéke a tengerimalacon végzett köhögéscsillapítási tesztben 0,5 és 4 mg/kg között változik, és az első köhögés %-os késése a kontrolihoz (100%) képest 135 és 316% között van.

A tengerimalacon és kutyán végzett köhögéscsillapítási tesztek megbízható és hatékony vizsgálati módszerek a különféle anyagok különböző eredetű köhögések csillapítására és a köhögési rohamok által okozott fájdalom csillapítására való alkalmazhatóságának.

A vizsgálati eredmények szerint az (1) általános képlet ű vegyületek a köhögési rohamok megelőzésére és enyhítésére alkalmazhatók. Ezért a találmány szerinti

35 eljárással előállított vegyületek a gégebénulást is kiváltó köhögési rohamok megszüntetésére is alkalmasak.

A kimerítő köhögés megelőzése és megállítása is nagyon hasznos, mivel a köhögés tüdőtágulásos vérzéseket és bordatörést is okozhat.

40 Noha köhögésokozta bordatörések egyébként normál betegekben is előfordulhatnak, a köhögés növeli a kóros törések valószínűségét, amelyek például a mielo- 111a multiplex, csontritkulás és csontszövet-oldódási áttételek esetén észlelhetők.

45 Köhögéscsillapító hatás szempontjából különösen

előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül a 3-(acetil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxí)-metil]-tiazolidin, a 3-(metil-piperazino-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metilj-tiazolidin és a 3-(metilpiperaz.ino-acetil-tio-ace-50 til)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidin. Előnyösek továbbá ezek 2-[(o-metoxi-fenil-tio)-metil]- és 2-[2’-(o-metoxi-fenil(-etil]-analógjai, amelyek erős köhögéscsillapító hatásuk mellett viszonylag jelentős nyálkareguláló aktivitással is rendelkeznek.

55 Ha az (1) általános képletű vegyületekben az R helyén álló alkoxi-, allil-oxi- és propargil-oxi-csoportokat hidroxil- vagy acil-oxi-csoportra cseréljük, a köhögéscsillapító hatás csökkenését tapasztaljuk, a nyálkareguláló hatás kedvező emelkedése mellett, mint az a 2.

60 táblázat adataiból is látható, különösen a 3., 9., 7. és

10. vegyületek esetén.

A tengerimalacon végzett köhögési tesztben a 9., 7. és 10. vegyületek ED50 értéke 60, 162, illetve 61 mg/kg, ami a 3. referenciavegyidettel összehasonlítva

65 (ED50 értéke 5 mg/kg) közel tízszeres csökkenést je-8