195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
] 95 492 12 11 előállított vcgyöletekkel naponta kétszer (9 órakor és 16 órakor) végzett kezelés előtt és után. A vizsgálat menete az 1. ábrán látható. Az ábrán 0 a légcső-kan ül beültetésének napját jelöli; 5-7,-5 és-3 a hidrogén-sz.ulfitos kezelés (II) napját jelöli; 1, 2, 3, 4 jelz.i az (I) általános kcpletű vegyületekkel való orális kezelés (T) napját és a köpetgyűjtés (M) idejét. 10 Az. 1. nap reggelén vett nyalkát tekintjük vakpróbának; a 7. napon az állatot a nyálka leszívatása után kiirtjuk. A köpet mintákat a biológiai és Teológiai vizsgálatok elvégzéséig hűtőszekrényben (-20 °C-on) tároljuk. 15 A minták relatív viszkozitását 1,565 °-os kúpos tárcsával ellátott Brookfield-viszkoziméterben mérjük, 37 °C-on, majd a protein-, foszfolipid-, galaktóz-, sziálsav- és fukóz-tartalom biokémiai meghatározisa céljára szétmérjük. A nyálka szárazanyag-tartalmát is meg- 20 határozzuk. Minden egyes paraméter esetén a kumulat v adatok a kísérlet megindítása utáni 7 napos időtartamra vonatkoznak, és a trapezoid-szabállyal számított AUC-módszer (görbe alatti terület) segítségével vannak ectrapolálva. Végül az eredményeket a kontrollal (hordozóanyaggal kezelt), nem-bronchitiszes nyulakkal (hordozóanyaggal kezelt) és pozitív kontrollal (0,153 mól/1 S-karboxi-metil-ciszteinnel kezelt bronchitiszes nynlak) kapott eredményekkel hasonlítjuk össze. Az. I. táblázatban adjuk meg a különböző parait éterekre meghatározott AUC-értékeket, S-karboxi-netil-ciszteinnel kezelt bronchitiszes nyulak esetén. Mint az előre várható, az összes paramétert befolyásolja az S-karboxi-metil-ciszteinnel végzett kezelés. Az ideális nyálkareguláló hatású szernek csökkenten e kell a viszkozitást és a nyálka protein-tartalmát. Kóros esetekben a nyálka magas protein-tartalma kapcsolatban lehet a nyálka makromolekuláinak rendellenes képződésével és a szérum-proteinek rendellenes passzív transzportjával a hajszálereken keresztül. 1. táblázat : AUC-értékek (%) a bronchitiszes kontrollokhoz viszonyítva Kezelés Viszkozitás (eps) Nyálkatermclés (ml/kg) Pro'ein (mg:ml) Foszfolipidek (mg/ml) Galaktóz (mg/ml) Sziálsav ( mg/ml) Fukóz (mg/ml) Kontroll 100 100 ICO 100 100 100 100 S-karboxi-metil-cisztein 52 97 1C5 108 64 60 56 0,153 mól/1 Ugyanakkor, a mukoproteín-tartalom csökkenésének kapcsolódnia kell a galaktóz- és szilálsav-tartalom csökkenésével a köpetben, jelezvén, hogy a nyálka visz- 35 kozitásáért felelős mucinok termelődése csökkenő tendenciát mutat. A fukóz-tartalom a neutrális mucinok termelődésével van kapcsolatban. A nyálkatérfogat növekedése egy helyi védő folya- 40 mattal kapcsolatos, aminek eredményeként a nyálka ekölyósodik,. Ez a folyamat különösen akkor kívánatos, ha — mint számos kóros esetben - a beteg köpete nagyon tapadós és erősen viszkózus. így a légutak elzáró iását okozhatja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fenti vizsgálatokban orálisan adagoltuk, a standard S-karboxi-metil-ciszteinnel ekvimoláris mennyiségben. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat Kezelés AUC-értékek (?í) a bronchitiszes kontrolihoz viszonyítva Viszkozi- Nyálka- Prot-in Foszfo- Galaktóz Sziálsav Fukóz zitás termelés (mg/ni) lipidek (mg/ml) (mg/ml) (mg/mí) (eps) (ml/kg) (mg/ml) H2S03-tal nem kezelt állatok 90,0 72,0 Bronchitiszes állat (5%-os H2S03-tal kezelve) 100,0 100,0 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]--tiazolidin 116,0 124,0 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-4-karboxi-tiazolidin 40,0 95,0 2-[(o-metoxi-fcnoxi)-metilj-3-(acetil-tio-acetil)-tiazolidin 59,0 127,0 96,0 79,0 30,0 78,0 85,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 92,0 106,0 59,0 85,0 76,0 48 0 49,0 29,0 52,0 55,0 78 0 37,0 57,0 107,0 151,0 7
