195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195492 8 A reakcióidő néhány perc és néhány nap között változhat, rendszerint nem haladja meg a két óra időtartamot, cs gyakran néhány perc elegendő a reakció lefolyásához. Az (la) általános képletű vcgyületek elvileg rezolválhatók valamely optikailag aktív savval — például dvagy 1-kámforszulfonsawal, d- vagy 1-tejsavval, d-vagy 1-mandulasavval, d- vagy l-6-exo-klór-7-szin-karbo.xi-bicíklo-[2,2,l ]heptán-3,3-etiléndioxi-3-onnal — végrehajtott sóképz.ésscl, majd a só kristályosításával (míg állandó optikai forgatóképességű vegyületet kapunk), végül az optikailag aktiv 2-sz.ubsztituált tiazolidin visszanyerésével. Oldószerként például alkoholokat — mint metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol-, étereket - mint etiléter, izopropil-éter, dioxán, tetrahidrofurán —, észtereket — mint etil-fornriát, etil-acetát - vagy szénlűdrogéneket — mint benzol, toluol, ciklohexán, hexán — vagy a fenti oldószerekből álló elegycket használatunk. Az optikai rez.olválás előnyösen szobahőmérsékleten végezhető és rendszerint néhány átkristályosítás szükséges ahhoz, hogy állandó forgatóképességű anyagot kapjunk. Az (la) általános képletű vegyületeket kívánt esetben oly módon acilezzük a (IV) általános képletű vegyületekkel, hogy az (la) általános képletű vegyületet inert oldószerben sztöchiometrikus mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő acilezőszerrel kezeljük, sztöchiometrikus mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő bázis jelenlétében. Oldószerként például megfelelőek a halogénezett szénhidrogének — így diklór-metán, kloroform, diklór-etilén —, a ketonok — így aceton vagy bután-2-on —, a szénhidrogének — így hexán, ciklohexán, benzol, toluol, piridin —, vagy' a fenti oldószerek elegyek Előnyös, ha az acilezést az acilezőszerre nézve közel sztöchiometrikus mennyiségű bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például egy szervetlen bázist — így egy alkálifém vagy alkáliföldfém-oxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, például kalcium-oxidot, kalcium-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot —; vagy szerves bázist — így tercier amint, például trimctil-amint vagy tributil-amint, vagy aromás bázist, például piridint, alkil-szubsztituált piridint, N,N-dialkil-anilint vagy anionos ioncserélő gyantát használtunk. Az acilezést előnyösen -40°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Ha az (la) általános képletű vegyületben szabad fenolos csoport is van, a reakcióhőmérséklet 0 °C alatti, előnyösen -40 és -50 °C között változhat, és egy ekvivalens mennyiségű acilezőszert használunk, ezáltal elérjük a tiazolidingyűrű szelektív acilezését, a fenolos csoport acileződése nélkül. Ha az acilezést egy (IVa) általános képletű karbonsavval végezzük (Z jelentése hidroxilcsoport), a reakciót kondenzálószer - például egy karbodiimid, előnyösen diciklohexil-karbodiimid — feleslegének jelenlétében játszatjuk le, inert oldószerben, szobahőmérsékleten, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, vagy ennek távollétében. Az (la) általános képletű vegyületek kívánt esetben végrehajtott oxidálását (le) általános képletű tiazoliítin-szulfoxidokká sztöchiometrikus mennyiségű, vagy 1 is feleslegben adagolt szerves persavval - például rnonoperftálsavval, m-klór-pcrbcnzoesavval, pcrecetsav\al, perhangy'asawal vagy perbenzoesavval - végezhetjük, inert oldószerben, bázis jelenlétében, vagy ennek távollétében. Oxidálószerként előnyösen sztöchiometrikus menyryiségű monoperftálsavat használunk, az oldószer elő- i yösen etil-acetát és a reakciót előnyösen feleslegben ; lkalmazott nátrium-hidrogen-karbonát jelenlétében j itszatjuk le. Az oxidálást -25 °C és szobahőmérséklet közötti 1 őmérsékleten végezzük, előnyösen 0 °C-on dolgo> link. A Q’ helyén halogénatomot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületek merkaptoszármazékokká alakítását kívánt esetben vagy sztöchiometrikus mennyiség ű, vagy feleslegben alkalmazott (VI) általános képletű tiokarbonsav-sóval - például nátrium- vagy káliumsó\al — és/vagy egy tiokarbonsavnak valamely szerves bázissal — például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, tril util-aminnal — in situ képzett sójával végzett kezeléssel hajthatjuk végre, inert oldószerben. Oldószerként megfelelnek például a halogénezett szénhidrogének, ketonok, észterek, éterek, alkoholok és a fenti oldószerek elegyei. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten játszatjuk le, és a reakcióidő néhány perc és néhány óra között változhat, rendszerint a reakcióidő nem több, mint 1 ét óra, szobahőmérsékleten. A szabad merkaptocsoportot tartalmazó (1) általá- i os képletű vegyületeket kívánt esetben úgy' állíthatjuk elő, hogy a tio-acil-származékokat inert gázatmoszférálan, szobahőmérsékleten vizes ammóniaoldattal reagálniuk. A reakciót kívánt esetben szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben — például alkoholokban, így metar ólban, etanolban; a vizes ammóniaoldattal elegyedő glikolokban vagy éterekben, így dimetoxi-etánban, di( xánban, tetrahidrofuránban; vagy a fenti oldószerek elegyében játszathatjuk le. A szabad tiolcsoport vagy a fenolos hidroxilcsoport acilezését kívánt esetben a fentiek szerint végezhetjük el. A szabad tiolcsoportot kívánt esetben úgy alkilez- 1 etjük, hogy a tiol-származék kálium- és/vagy nátriumsóját a megfelelő alkil-halogeniddcl kezeljük. Az (le) általános képletű stabilizált illidek reakciója az (V) általános képletű aldehidekkel az ismert Wittigreakció, amelyet a jól ismert módon hajtunk végre; áltrlában úgy járunk el, hogy a reaktánsokat ekvimoláris mennyiségben inert oldószerben - például halogénezett szénhidrogénben, étertípusú oldószerben (tetrahidrafurán, dimetoxi-etán stb.), szénhidrogénben (ciklo- 1 exánban, benzolban, toluolban, hexánban), acetonitr lben, vagy a fenti oldószerek elegyében — összekeverj ik, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A fent megadott nukleofilek (If) általános képletű akrilamidokkal végbemenő Michael-addíciója szintén jól ismert reakció. Oldószerként előnyösen alkoholokat használunk, és a reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, l ogy a reaktánsokat elegyítjük és a reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az R helyén hidroxilcsoportot és R3 helyén -702C(CH3)3 csoportot tartalmazó (1) általános képle-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
