195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 49.; 6 lyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, elvileg optikai rczolválásnak vethetjük alá, ha R2 jelentése szabad vagy cszíerezett karboxilcsoport, elvileg előállíthatjuk az egyes diasztereomereket, vagy a disztereomerek rácéin elegyeit. A kapott (la) általános képletű vegyületeket kívánt esetben acilezőszerrel — terc-butoxi-karbonáttal, vagy az R(j jelentésének megfelelő savszármazékkal, így gyűrűs anhidriddel, mint szukcinsav- vagy glutársavanhidrid, (IVa) általános képletű aktivált karbonsavval vagy (IVc) általános képletű szulfonil-halogeniddel — reagáltatva — az utóbbi képletekben Q, P|,P2ésn jelentése a fenti, R4 jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben megilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Z jelentése karboxilcsoport-aktiváló csoport, például klór- vagy brómatom; azodicsoport; -O-CO-D általános képletű csoport, ahol D jelentése 1—5 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoport; 1 —5 szénatomos alkilcsoport (vegyes anhidrid és anhidrid), vagy reakcióképes észtercsoport — (1b) általános képletű vegyületeket kapunk — a képletben R, X,Ra,Rb.Rl és R2 jelentése a fenti, és R 3 jelentése -S02R4 vagy-CO-Rj általános képletű csoport, ahol R4 és R^ jelentése a fenti. Az acilezési reakciót szelektíven, csak a tiazolidingyűrűt acilezve is lejátszhatjuk; ebben az esetben R jelentése hidroxilcsoport is lehet. Ha az acilezést karboxil-aktivátorként egy karbodiimiddel végezzük, a reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy az (la) általános képletű vegyületet olyan (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z jelentése hidroxilcsoport. Azokat az (Ib) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése kénatomtól eltérő, kívánt esetben megfelelő oxidálószerrel oxidálva (Ic) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (a. utólagos lépés) a fenti képletben a szubsztituensek jelentése a fenti. Azokat az (Id) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X, R, R,, R2, Ra, Rb és p jelentése a fenti, Q jelentése halogénatom, és n értéke előnyösen 0, kívánt esetben egy (VI) általános képletű tiokarbonsav-sóval — a képletben P3, és n’ jelentése a fenti, és a bázis (+) nátrium-, kálium-, egyenértéknyi magnézium-, kalciumvagy tri(rövidszénláncú)alkil-ammóniumvagy fenil-dialkil-ammónium-iont jelent — reagáltatva (d. utólagos reakció) olyan (Id) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Q jelentése (m) általános képletű csoport; az utóbbi vegyületeket kívánt esetben ammóniával tovább reagáltathatjuk, a reakció termékeként olyan (Id) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Q' jelentése szabad mcrkaptocsoporl; az így kapott (ld) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy T]-(CH2)nrhalogén képletű alkil-halogeniddel reagáltatva olyan (ld) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Q' jelentése-S-(CH2)mT1 csoport. Végül azokat az (ld) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értékelés Q' jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, kívánt esetben egy inert oldószerben — például benzolban, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban - trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, a kapott foszfóniumsót (le) általános képletű stabilizált illidé — a képletben X, R, R R^, R !, R 2 és p jelentése a fenti — alakítjuk, majd egy (V) általános képletű aldehiddel reagáltatva — a képletben T’ jelentése a fenti —, majd az acetil védőcsoportokat adott esetben eltávolítva (If) általános képletű akrilamidokat kapunk (b, utólagos reakció). A kapott vegyületeket kívánt esetben - ha T’ jelentése hidrogénatom — nukleofilekkel — így aminokkal (azaz egy H2N-R általános képletű aminnal, ahol R" jelentése (j) képletű csoport, vagy egy Q jelentésének megfelelő tercier aminnal), vagy tiolokkal (azaz HS-(CH2)m-T1 általános képletű vegyületekkel, a képletben Tj és m jelentése a fent megadott - reagáltatjuk (c, utólagos reakció), (lg) általános képletű Michael-adduktumot kapva, az utóbbi képletben R, Rí, Ra, Rb, R2, p és X jelentése a fenti F jelentése hidrogénatom, és 3 jelentése -HN-R” általános képletű csoport, vagy egy, a bevezetőben megadott módon diszubsztituált aminocsoport, vagy-S-(CH2)m-Tj általános képletű csoport — a képletben m. R” és T] jelentése a fenti. Ha a fenti (Ib) —(ld) képletekben R ész.terezett hidoxilcsoportot (azaz RcC02-csoportot) jelent, az észter védőcsoportot szelektíven eltávolíthatjuk, és a kapott hidroxilcsoportot kívánt esetben szelektíven ész.teez.hetjük. A (II) általános képletű vegyületek (111) általános képletű amino-alkántiolokkal való ciklizálását a 2-szubrztituált tiazolidin-gyűrű kialakítására úgy hajtjuk vége, hogy a reaktánsokat vagy sztöchiometrikus menynyiségben, vagy amino-alkántiolt kis feleslegben használva reagáltatjuk egymással, vizes oldószerben, az aminovegyület kvaterner ammóniumsój ának, például acélát-, formiát-, kámforszulfonát- vagy hidrogén-kloridsójának katalitikus mennyisége jelenlétében, vagy annak távollétében. Oldószerként például vizet, metanolt, etanolt, ecetsavat, vagy egy fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk. A reakciót előnyösen -20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten játszatjuk le. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
