195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195 49.: 4 Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállíthatok a szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatílag elfogadható bázisokkal képezett sói, vagy az olyan (1) általános képletű vegyületek gyógyászatílag elfogadható savaddíciós sói, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, vagy egy olyan acilcsoport, amely egy szerves bázikus maradékot tartalmaz. A gyógyászatílag elfogadható nem-toxikus bázisok példájaként a szerves bázisokat — például szerves aminokat, mint metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, etil-amin, diizopropil-amin, N-mctil-N-bexil-amin, trometamin, ciklohexil-amin, N-metil-N-ciklohexil-amin, a-fenil-etil-amin, 0-feniI-etil-amin, N,N-dimetil-etanolamin, N,N-dietil-etanolamin, etiléndiamin, piperidin, morfolin, piperazin, galaktamin, N-metil-glukamin, efedrin, Iíz.in, arginin —; és a szervetlen bázisok közül az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat és az alumínium- és cink-hidroxidokat említjük. A gyógyászatílag elfogadható nem-toxikus savak szerves savak — például ecetsav, hangyasav, propionsav, fumársav, maleinsav, almasav, malonsav, benzoesav, szalicilsav, 3,4,5-trimetoxi-benzoesav, metánszulfonsav, benz.olszulfunsav, kámforszulfonsav, tejsav, aszparaginsav, glutaminsav, L- és D-2-feniI-tiazoIidin-5- -karbonsav, cisztin és cisztein — vagy szervetlen savak — például salétromsav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid — lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek azok, amelyekben az R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyület a fent felsorolt bázisok egyikével képez. sót. Még előnyösebbek a piperazinnal vagy imidazolszármazékokkal képzett sók. A képletekben a hullámos vonallal jelölt vegyértékvonal azt jelenti, hogy a szubsztituensnek nincs meghatározott sztereokémiái helyzete, azaz a szubsztituens mind (R)-, mind (S)-konfigurációban lehet. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében, Rj, R Rb jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom és R3 jelentése acilcsoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése alkoxiesoport, allil-oxi-csoport vagy propargil-oxi-csoport, különösen előnyösek, mint antitusszív hatású vegyületek. Nyálkareguláló hatás szempontjából különösen előnyösek azok az fi) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidroxi- és/vagy acil-oxi-csoport. Az előnyös vegyületekre példaként az alábbiakat említjük meg: 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(acetil-tio-acetil)-tiazolidin; 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(benzoil-tio-acetiI)-tiazolidin; 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-[(3’,4\5’-trimetoxi-benzoil)-tio-acetil]-tiazolidin; 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-[4’-metil-pirazin-l-i!)-acetil]-tiazolidin és di(hidrogén-klorid)-sója; 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-[(4’-metil-pirazin-l-il)-acetií-tio-acetil]-tiazoüdin és di(hidrogén-klorid)-sója; 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(ciklopropil-karbonil-tio-acetilj-tiazolidin; 2-[(o-mctoxi-fenoxi)-metil]-3-[(3’-ciklohexil-propionil)-tio-acetil)-tiazoíidin; 2-[(o-metoxi-feno.\i)-mctil]-3-(acetil-tio-acetil)-tiaz.olidin-szulfoxid; 2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metil]-3-etoxalil-tiaz.olidin és metil-étere; 2-[(o-hidroxi-feno.\i)-metil]-3-(ciklopropil-karbonil)-tiazolidin és metil-észtere; 2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metil]-3-(imidazol-r-il-acetil)-tiazolidin és metil- és etil-étere, mind szabad bázis, mind hidrogén-klorid- vagy nitrátsó formájában; 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(imidazol-l-il-acetil-tio-acetilj-tiazolidin, mind szabad bázis, mind nitrátsó formájában; 2-[(o-acetiltioacetoxi-fenoxi)-metil]-3-(acetil-tio-acetil)--tiazolidin; 2-[2’-(o-acetiltioacetoxi-fenil)-etíl]-3-(acetil-tio-acetil)tiazolidin; 2-[(o-metoxi-fenil-tio)-metil]-3-(benzoil-tio-acetil)-tiazolidin; 2-[(o-metoxi-fenil-tio)-metil]-3-[(4'-metil-piperazin-1 ’-il)-acetil-tio-acetil]-tiazolidin; 2- [(o-metoxi-fenil-tio)-metil]-3-[(4'-metil-piperazin-r--il)-acetil]-tiazolidin, mind szabad bázis, mind di(hidrogén-klorid)só formájában; 3- (3,6-dioxa-kapriliol)-2-[(o-metoxi-fenil)-metil ]-tiazo!idin; 2-[2'-(o-metoxi-fenil)-etil]-3-(benzoil-tio-acetil)-tiazolidin; 2-[2’-(o-metoxi-feni!)-etil]-3-[(4’-metil-pirazin-l -il)-aeetil]-tiazolidin; 2-f 2'-(o-metoxi-fenil)-etil]-3-Cpiperidin-l -il-acetil)-tiazolidin; .’.-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(piperidin-l-il-acetil)-tiazolidin; 2- [(o-metoxi-fenil-tio)-metil]-3-(piperidin-l-il-acetil)-tiazolidin; r-(3’-morfolinometil-4'-hidroxi-3’-metoxi-cinnamoil)-2--[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin; ' -(3’-pirrolidinometil-4'-hidroxi-3'-metoxi-cinnamoiD-2-[(o-hídroxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidin; 3- ^3-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-propanoilJ-2--[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin és maleátsója; é-[3-(imidazol-l-il)-propanoil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metilj-tiazolidin; '-(acetil-amino-aceti!)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képit tű vegyületet — a képletben V J és W2 jelentése vagy 1—2 szénatomos alkoxiesoport, vagy együtt oxocsoportot jelentenek, R’ jelentése metil-, hidToxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, allil-oxi- vagy propargil-oxi-csoport, X jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, R[ jelentése a fenti — v;gy amennyiben R’ jelentése hidroxilcsoport, egy (II’) általános képletű tautomert egy (111) általános képletű amino-alkántiollal — a képletben RrRb és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, olyan (la) általános képletű vegyületeket ki pva, amelyek képletében Ra, Rb, R2. Rí , R’ és X jelentése a fenti. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ame5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
