195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 195492 32 ciszteamín hí drogén-kiovid és 3,92 g kálium-acetát 70'7-os vizes ccetsawal készült oldatát 2 órán ál 100 °C-on melegítjük. Az. elcgyet feleslegben lévő 7'2-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és jég clegyébe öntjük, majd a kivált csapadekot leszűrjük cs aceton-izopropil-éter elegybő! átkristályosítjuk. 5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 111-112 °C. b) 3-(a-klór-acciil)-2-[(o-nicro.xi-faii/-tio)-metil\-tiazolidin előállítása Az a) lépésben kapott terméket a-klór-aeetil-kloriddal kezelve cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 127-129 °C. c) 3-{Acetil-tio-acctil)-2-[(u-metoxi-fcnil-tio)-mctil\tia-zolidin előállítása A b) lépésben kapott vegyületet kálium-tioacetáttal kezelve cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában. H-NMR-spektrum: (CDC13):7 (m, 4H, aromás), 3,95 (s, 3H, -OQÍ3), 3,8 (d, 2H, -S-CFL-), 2,4 (s, 3H, -S-CO-CIiv). dj 3-\(4 -Metil-piperazin-1 -il)-acetil]-2-[(o-metoxi-fenil-tio)-metil]-tiazolidin előállítása 1,65 g b) lépésben kapott a-klór-acctil-származékot acetonitrilben 1,5 ml 4-metil-piperazinnal reagáltatunk, 1,5 g kálium-karbonát jelenlétében, egy éjszakán át, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 144-146 °C, dk(hidrogén-kIorid)-sójának olvadáspontja 203-205 °C. ej 3-[(4'-Mctil-pierazin-l'-il)-aeetil-tio-acctil\-2-[(o-metuxi-feni1-tiü)-mctil\tiazolidm előállítása A c) lépésben kapott vegyületet a 23. példában leírt módon ammonolízisnek vetjük alá, majd a (4-metil-piperaz.in-1-il)-ecetsav vegyes anhidridjével észterezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában. Di(hidrogén-klorid)-sójának olvadáspontja 165-169 °C 38. példa a) 3-(Trifenil-fosztónium-acetil)2-\(o-metoxi-fcnoxi)-iiietU\tiazolidin-jodid előállítása 3.9 g 3-(a-jód-acetil)-2-[(o-metoxi-feno\i)-metil]-tiazolidin 25 ml benzollal készült oldatához 2,7 g trifenil-fos/.fint adunk és az elegyet 2 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hutjük és a kivált csapadékot leszűrjük. 4,2 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 165 — 171 °C. A 3-klór-acetil-származékból kiindulva a megfelelő trifenil-foszfóniuni-klorídot kapjuk, olvadáspontja 174-177 °C. b) 3-(Trífenil-füSzfiUdén-mctil-karbonU)-2-[(o-metoxifenoxi)-metil]-tiazalidm előállítása 5,5 g a) lépésben kapott trifenil-foszfónium-kloridsz.ármazékot 30 ml vízben oldunk, és az oldathoz 30 ml netílén-kloridot aduirk. Az. clcgyhez intenzív keverés közben annyi 0,1 n nátriuni-hidroxid-oldatot adunk, míg fenolftaleiníndikátov jelenlétében az oldat halvány piros színű marad. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel nossuk, szárítjuk cs szárazra pároljuk. 12til-acctatból ítkristályosítva 4,1 g cím szerinti terméket kapunk, o1- "adáspontja 131 - 135 °C. < ) 3-[(E)-4 -Acetoxi-3 -metoxi-cinnamoil\2-\(o-metoxi -fenoxi)-metil\tia:olidin előállítása 3 g b) lépésben kapott ilidet 12 ml dimetoxi-etánban szobahőmérsékleten, 3 órán át 1,16 g 4-acetoxi-3- -metoxi-benzaldchiddel kezelünk. Az elegyet szárazra pároljuk és szilikagéllel töltött rövid oszlopon kromatografáljuk, az. eluálást hexán cs etil-acctát 15:10 arányú elegyével végezzük. A cím szerinti tiszta terméket t laj formájában kapjuk. H-NMR-spektrum: 2,3 (s, 3H, -COCÜ3), 3,7 (s, 3H, (p) képletű csoport), 3.9 (s, 3H, (q) képletű csoport), 7,1 —7,8 (m, 2H, (r) képletű csoport). aj 3-[(E)-4 -Hidroxi-3-metoxi-cinminoil\2-[(o-metüxi-fcnoxi)-mctil\tiu:olidin előállítása 0,8 g c) lépésben kapott vegyület 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát egy éjszakán át, keverés közben, szobahőmérsékleten 0,2 g finomra pirított ka'lium-l.arbonáttal kezeljük. A szervetlen anyagot leszűrjük és a szűrletct vízbe öntjük, etil-aectáttal extraháljuk és az e etraktumot a szokásos módon feldolgozzuk. 0,7 g c'm szerinti terméket kapunk, olaj formájában, i -NMR-spektrum: 3,7 (s, 3H, (s) képletű csoport), 3.9 (s, 3H, (q) képletű csoport), 7,8-7,1 (m, 2H, (r) képletű csoport). A fentiek szerint eljárva, de 3,4-diacetoxi-benzaldch det használva állítjuk elő az alábbi vegyülcteket : 3 [(E)-3',4 -diacetoxi-cinnamoi! ]-2-(o-nietoxi-fenoxi)-metil-tiazolidin, H-NMR-spektrum: 2.28 (s, 6H. -CO-CH3). 3,88 (s, 2H, -OÇH3). 7.88- 7,05 (m, 2H. (r) képletű csoport). 3-[(E)-3'4'-dihidroxi-cinnamoil]-2-(o-metoxi-fcnoxi)-metil-tiazolidin, H-NMR-spektrum: 3,88 (s. 3H, -OCH1 ), 6,9 (s, 4H, (n) képletű csoport), 7,1 (s, 3H, (t) képletű csoport), 7.88- 7,05 (m. 2H, (r) kcpletű csoport) 39. példa 3-( Imidazol-I-il-acet il)-2-{2'-(o-lúdroxi-fcnil)-ctil\tiazolidin-hidrogén-klorid előállítása 2,5 g 3-(a-klór-acetil)-2-[2'-(o-liidro.xi-fenil)-etil]-tiazolidin 1 5 ml mctilén-kloriddal készült oldatához 1 g 1,2-dihidro-piránt és 50 mg p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 0,1 g piridíut adunk hozzá, és az. oldószert vá-17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
