195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 195 492 34 kulimban ledesztilláljuk. A 8. példában leírtak szerint eljárva a maradékot dimetil-szulfoxidban oldjuk és imidazolil-nátriummal melegítjük. A szokásos feldolgozás után 2.4 g 3-[(imidazol-l-il)-acetil]-2-[2'-('2"-hidroxi-fenil)-etil]-liaz.olidin-2 -tét rali kiró piranil-étcr-köztiterméket kapunk, melyet 2 n metanolos hidrogcn-klorid oldattal kezelünk, az elegyet dictil-éterrel hígítva a cím szerinti termék kristályos formában kicsapódik, olvadáspontja 178- 181 °C. 40. példa 2-[(o-Mctoxí-fenoxi]-mctil]-3 -( 3' -karboxi-propioniljtiazolidin előállítása 0,98 g 2-[(o-nietoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin 4 ml piridinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át 0,4 g borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk. Az elegyet 2 n vizes kénsavval pH 4,5 értékig hígítjuk, majd vizet adunk hozzá. A kristályos csapadékot leszűrj ük és vizes etanolból kristályosítjuk. 0,95 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 104 — 107 °C. A fentiek szerint eljárva, benzoil-kloridot, 3,4,5-trimctoxi-benzoil-kloridot, nikotinoil-kloridot- és 3-etoxi-karbonil-propionil-kloridot használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(3 -etoxi-karbonil-propionil-tiazolidint, olaj formájában, H -XiMR-spektrum (CDCI3): 6,90 (s, 4H. aromás), 3,8 (s, 3H, -OCH3), 4,1 5 fq, 2H, -CH2CH3), 5.7 (t, 1H, HC(S)-N-), 1,35 (t, 3H, -CH-,-CH4. 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-benzoil-tiaz.olidint, olvadáspontja 74—76 °C, 2-[fo-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(3 , 4 , 5 -trimetoxi-benzoil)-tiazolidint, H-NRM spektrum (CDCI3): 6,8 (s, 4H, aromás), 6.75 (s, 2H, aromás), l 1 5.75 (t, 1H, -S-HC-N), 3.75 (s, 12H, 4-OÇH3). 2-[(o-metoxi-fcnoxi)-metil]-3-nikotinoil-tiazolidint, olvadáspontja 98—100 “C. 4L példa 2-[2'-(o-Hidroxi-fenil)-ctil)-3-(tcrc-butoxi-karbonil)-tiazolidin előállítása 18,5 g 2-[2-(o-hidroxi-fenil)-etil]-tiazolidin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 19,3 g terc-butil-karbonátot adunk. Egy óra múlva az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, és a kristályos csapadékot leszűrjük. 26,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 113-114 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi (terc-butoxi-karbonil)-tiazolidin-származékokat is : 2-[2’-(o-hidroxi-fenil)-etil]-3-(terc-butoxi-karbonil)-4- -etoxikarbonil-tiazolidint, olaj H-NMR s-ektrum CHCVTHMS): 1,3 (3H, t, -CH2-CH3), 1.5 (9H, s, -C(CH3)3), 3.3 (211, d, s) 4.3 ( 211, q.-Oi:-Híj). 6.7-7,2 (4M, m) 2-[(o-hidroxi-feiH>xi)-metil]-3-( terc-butoxi-karbonil)-tiazolidint, olvadáspontja 110 °C, 2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metil]-3-(tcrc-butoxi-karbonil)-4- -etoxikarbonil-tiazolidint, olaj H-NMR-spektrum: (CHCI3-THMS): 1,5 (9H, s, -('(ÇH,^). 42. példa c) 2-[(o-Alliloxi-fenoxij-mctil]-3-(terc-butoxi-karbonil) -tiaiolidin előállítása 1 g 2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metoxi]-3-(terc-butoxi-karbonil)-tiaz.olidin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,3 ml allil-bromidot és 1 g káliumkarbonátot adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd 2 x 30 ml cietil-clerrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, \ ízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Maradékként cím szerinti terméket kapunk, i laj formájában. 1I-NMR-spektrum (CDCI3-THMS): 1.4Í9H. s. -CÍCH->)A 4,55 (2H, d, -CH2-CH=), 5,6-5 (3H, m, -£H2-, -S-ÇH-N-), 6,4-5,6 ( 1H, m, -CH=). 1 j 2-[(o-Alliloxi-fcnoxi)-mctil]-tiazolidin előállítása Az a) lépésben kapott maradékhoz 5 ml diklór-met int és 4 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 57z-os vizes kilium-hidrogén-karbonát-oldat és diklór-metán között megosztjuk. A szokásos feldolgozás után cím szerinti ti rméket kapunk, olvadáspontja 49-51 °C, egy analitikai tisztaságú minta olvadáspontja 55-56 °C. A fentiek szerint eljárva, de propargil-kloridot használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket : 2-[(o-propargiloxi-fenoxi)-metil]-3-(terc-buto.\i-karboni!)-tiazolidint, olvadáspontja 83—85 °C, és 2 [(o-propargiloxi-fenoxi)-metil]-tiazo!idint, olvadáspontja 78-79 °C (etanolból). 43. példa 3-(3‘ -Morfolinometil-4’-hidroxi-5'-nietoxi-cinnamoil)-2- [(o-metoxi-f?noxi)-mctil- tiazo Ildin \hidwgcn - klorid előállítása 5,02 g 3-mofrolinometil4-hidroxi-5-inetoxi-benzaldrhid 50 ml etil-acetáttal készült oldatát szobahőmérsékleten 11,8 g 3-(trifenil-foszfilidén-metiI-karbonil)-2- -[! o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidinnel kezeljük. Két nrp múlva az elegyet 5 x 50 ml 129r.-os vizes sósavold; ttal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumok píl-ját 20yí-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5-rc, majd 591-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,8-8-ra állítjuk, 2 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk és a kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-ace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 l 8
