195488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-nitril származékok előállítására
1 195 488 2 A találmány tárgya eljárás kinolon-karbonsav-nitril-származ.ékok előállítására. Ezek a vegyületek értékes kiindulási anyagok erős antibakteriális hatású vegyületek előállítására alkalmas vegyületek előállításánál. A találmány szerinti halogénezett kinolon-karbonsav-nitril-származékokat az (1) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, XI jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, előnyösen fluoratom, és X2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluoratom. Az (1) általános képletű kinolon-karbonsav-nitrilszármazékokat a következőképpen állítjuk elő: a (2) képletű acetilént az (1) általános képletű halogénezett benzoil-halogenidekkel vízmentes aluinínium-klorid jelenlétében a (3) általános képletű klór-vinil-ketonokká acilezzük, amely vegyületeket a (4) képletű hidroxil-aminnal az (5) általános képletű izoxazolokká ciklizálunk. Ezek a vegyületek alkálifém-alkoholáttal gyűrűnyílás közben a kívánt (6) általános képletű benzoil-acetonitrilekké alakulnak ki. A (6) általános képletű vegyületeket hangyasav-trimetil-cszterrel a (7) általános képletű 2-benzoil-3-metoxi-akriInitrilekké alakíthatjuk át, amelyek a (8) általános képletű primer amin okkal a (9) általános képletű 2-benzoil-3- -amino-akrilnitrilekké /(II) általános képletű vegyületekké/ alakulnak át. A (9) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű kinolon-karbonsav-nitrilekké, például kálium-karbonáttal, dimetil-formamidban 150 °C hőmérsékleten ciklokondenzáljuk. A képletben R, X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott. A ciklokondenzációs reakciót előnyösen az alkohol részben 1 —4 szénatomos nátrium- vagy kálium-alkoholátokkal, például nátrium-metiláttal, valamint nátrium-hidriddel és különösen előnyösen nátrium- vagy káliumkarbonáttal folytatjuk le. A (6) általános képletű benzoil-acetonitrilek — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - más módon is, például a (10) általános képletű benzoesav-észtereknek — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - acetonitrillel bázis jelenlétében, így például nátriumhidrid vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében végrehajtott reakciójával is előállíthatok. Ezt a reakciót a b) reakcióvázlat szemléleted. A reakcióvázlatban R1 jelentése 1—4 szénatomos aíkilcsoport, előnyösen mctil- vagy etilcsoport. Az (1) általános képletű benzoil-klorid-származékok — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott — ismertek például a 3 142 856 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból, vagy ismert karbonsavakból tionil-kloriddal ismert módon állíthatók elő. A (10) általános képletű benzoesav-észferek — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - a megfelelő karbonsavakból vagy karbonsav-kloridokból és a megfelelő alkoholokból állíthatók elő. Az (1) általános képletű benzoil-klorid-származékok példáiként megemlítjük a következő vegyületeket: 2,4- -diklór-5-fluor-bezoil-kIorid, 2,4,5-trifluor-benzoiI-klorid, 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid, 2,4,5-triklór-benzoil-klorid, 2,3,4,5-tetraklór-benzoil-klorid, 2,4,5-trifluor-3-klór-benzoil-klorid o 1. példa I. 2,4-Diklór-5-fluor-benzoil-acetonitril /(llj képletű vegyidet/ előállítása 1. 2-Klór-vinil-(2,4-dik!ór-5-fluor-fenil)-keton előállítása 73 g vízmentes alumlnium-klorid és 200 ml száraz 1,2-diklór-etán szuszpenzióját jéghűtés és keverés közben 0-10 °C hőmérsékleten cseppenként 113,75 g (0,5 mól) 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegybe ezután 6,5 órán át 40—50 °C hőmérsékleten acetilént vezetünk be. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az oldószert vákuumban lepároljuk. Így 121,7 g 2-(klór-vinil)-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-ketont kapunk nyers termékként, op.: 65—70 °C. Nagy vákuumban való desztillálás után 99,8 g (78,7%) tiszta terméket kapunk, fp.: 124—128 °C/0,1 mbar és op.: 71—73 °C. 2. 5-(2,4-Diklór-5-fluor-fenil)-izoxazol előállítása 57,6 g 2-(klór-vinil)-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-keton, 16.4 g hidroxil-amin-hidroklorid és 150 ml metanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben mintegy 1 óra elteltével csapadék válik ki. A csapadékot hidegen leszívatjuk, kevés metanollal mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 33,3 g (63,2%) 5-(2,4-dikIór-5-fluor-fenil)-izoxazolt kapunk, op.: 112—113 °C. A vegyület az NMR-spektroszkópiai vizsgálat alapján mintegy 6 mól% izomert tartalmaz. 3. 2,4-Diklór-5-fhtor-benzoil-acetonitril előállítása 2,3 g (0,1 g-atom) nátriumnak 100 ml abszolút etanolban készített oldatához jéghűtés és keverés közben részletekben mintegy 30 perc alatt hozzáadunk 23,2 g (0,1 mól) 5-(2,4-dik]ór-5-fluor-fenil)-izoxazolt. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk mintegy 1 liter melegvízben, kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist 10%-os sósav-oldattal pH=4 értékre savanyítjuk, a csapadékot hidegen leszívatjuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 21,7 g (93%) 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-acetonitrilt kapunk, op.: 98-99 °C. Kondenzációs eljárás a) 6,1 g 80%-os nátrium-hidridnek 100 ml vízmentes tetrahidrofuráuban készített szuszpenziójához forralás közben mintegy 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 47.4 g 2,4-diklór-5-f!uor-benzoesav-etil-észter és 8,2 g vízmentes acetonitril elegyét. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 150 ml étert. A keletkező csapadékot leszívatjuk, feloldjuk 50 ml jeges vízben és az oldatot 10%-os sósav-oldattal pH=6 értékre savanyítjuk. A kapott reakcióelegyet hidegen leszűrjük, jeges vízzel mossuk és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 16 g 2,4-.dikIór-5-fIuor-benzoil-acetonitrilt kapunk, op.: 96-98 °C. b) 47,4 g (0,2 mól) 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav-etjí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
