195485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-karboxamid származékok előállítására
1 195 485 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, mely vegyültek a 194 245 lajstromszámú szabadalmi leírás szerinti eljárás során — antihisztamin hatású aromás exazepinon- és oxazepintion-származékok előállításánál — intermedierként felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletü vegyületeknél R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-csoport, B jelentése halogénatom, n értéke 1,2 vagy 3. A találmány szerinti eljárás során egy megfelelő halogénezett-aromás-karboxilátot egy alkenol-aminnal reagáltatunk az I. reakcióvázlat szerint. I reakcióvázlat Eljárás (I) képletü vegyületek előállítására (IV) + (V) (1) MeS02Cl/E3N Például dehidratáló szer, vagy például vegyes anhidrid kondenzáló szer » (I) B = halogénatom R3 = hidrogénatom, alkálifém ion. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szubsztituenseinek jelentésénél az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, sek-butil-, terc-butil-csoportot jelent. A gyógyászatilag alkalmazható sókon az (I) általános képletü vegyület olyan savaddiciós sóit értjük, amelyek melegvérű állatokban fiziológiailag kompatibilisek. Savaddiciós sókat erős és gyenge savakkal egyaránt képezhetünk. Savaddiciós só képzésére alkalmas erős savak például a sósav, kénsav, foszforsav, gyenge savak, például a fumársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav, hexánsav. A találmány szerinti eljárás során a megfelelő (V) általános képletü aromás vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém ion, egy (IV) általános képletü alkanol-aminnal reagáltatjuk valamilyen dehidratálószer vagy kondenzálószer jelenlétében, így megkapjuk az (I) általános képletü vegyületeket. Részletesebben, az alkanol-amint és a halogénezett aromás karbonsavat, vagy sóját valamilyen dehidratálószer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, például acetonitril-víz elegyben, vagy valamilyen vegyes anhidrid kondenzáló-szer, előnyösen piridinben oldott mezil-klorid jelenlétében reagáltatjuk. A reakció exoterm, tehát hűtésre van szükség. Ha DCC-t használunk és az alkanol-amin valamilyen primer amin, a termelést nagymértékben megnöveli valamilyen N-hidroxi vegyület, így például 1-hidroxi-benzotriazol használata. Az elreagálatlan diciklohexil-karbodiimidet savval elbontjuk és a keveréket szűrjük, a szilárd anyagot kidobjuk. Az elegyet bepároljuk, amíg az oldószer legnagyobb része cl nem távozik, és a terméket egy megfelelő szerves oldószer, előnyösen kloroform vagy metilén-klorid és vizes bázis közötti megosztással izoláljuk: a termék a szerves fázisban található, ahonnan ismert módon, például az oldószer elpárologtatásával és kicsapással nyer- 5 j ik ki. A (IV) általános képletü vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagokat ismert módon, az 1. és. 2. eljárások szerint kapjuk meg, ahogy a III. és IV. reakcióvázlatokban reprezentáljuk: 0 III. reakcióvázlat A kiindulási alkanol-aminok előállítása 1. eljárás - (n = 2 vagy 3) $ tercier amin bázis (a) + Cl-C-CI * például trietil-amin 20 (^0 pátrium-hidroxid IV. reakcióvázlat A kiindulási alkanol-aminok előállítása 25 2. eljárás — (n = 1,2 vagy 3) (c) + RNH-----------------------* (IVa) j, ZH (IV) 30 Az (V) általános képletü kiindulási anyagokat az iroda lomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a pél- 35 dekra korlátoznánk. I. példa 2-Klór-N[4-(dimetil-amino)-2-hidroxi-butil]-3-piridin-karboxamid monohidroklorid 40 II, 9 g (0,076 mól) 2-kiór-nikotinsav 200 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójához 10,2 g (0,076 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt, 10 g (0,076 mól) 1-amine 4-(dimetil-amino)-2-bu tanolt és 15,6 g (0,076 mól) 45 diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten* 1 II, 6 óra hosszat keverjük, majd 66 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott keveréket szűrjük és a szűrletet forró bepárlóban koncentráljuk. A maradékot híg sósav és izopropil-éter keverékével kirázzuk. 50 A kapott háromfázisú rendszert (1 szilárd fázis és 2 fo’yékony fázis) szűrjük, a szilárd anyagot kidobjuk. A vizes fázist elkülönítjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nát- 55 rium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot izopropil-alkoliolban feloldjuk és ctercs hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot melegítéssel feloldjuk és metanolt adunk az elegyhez. A hűtés után kapott kristályos anyagot etanolból át- 60 kristályosítjuk. 9,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, a termelés 41%. Olvadáspont: 182—192 °C 1 Az eljárást megismételjük úgy, hogy az exoíernt körülményeknek megfelelően hűtést alkalmazunk: ily ntó- 65 dó i 78%-os termelést kapunk. (b) metanol ZH (bj) 2
