195484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,9-tetrahidro- 1H-karbazol- 1-ecetsavszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 195 484 14 zet tartalmazó 165 ml metanolban nitrogéngáz atmoszférában 27,5 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk, és a viszszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot 3 mól/l-es vizes hidrogén-kloriddal pH ~ 1-re savanyítjuk, majd 4 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 40% etil-acetátot tartalmazó petroléter eluens alkalmazásával 75 mm átmérőjű, 13,97 cm magas szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 75%-os hozammal 5,0152 g (15,41 mmól) sárga olajat nyerünk. Folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapítottuk, hogy a termék döntően, legalább 9:1 arányban egy izomerből áll, ez a nagyobb mennyiségű izomer a cisz-diasztereomer. A vegyület 3 g-ját 20 ml 2:1 petroléter, benzol elegyből átkristályosíva 1,3 g piszkosfehér tűkristályos anyagot nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 121—124 ÖC. Folyadékkromatográfiás eljárással a kristályos terméket 99,3%-os tisztaságúnak találtuk, a termék második hozamának tisztasága 97,6%. NMR(CDC13/TMS): 0,85 (t, 3H, J = 8, CH2CH3), 1,33 (t, J = 8, 3H, ArCH2CH3), 1,6-2,5 (m, 6H, CH2CH3, gyűrű CH2). 2,5-3,4 (m, 7H, CH, CH2COO, ArCH2CH3, C=CCH2), 4,9-5,3 (m, 2H, OCH2), 5,6- 6,3 (m, 1H, CH=CH2), 7,0-7,6 (m, 3H, aromás), 8,98 (széless, 1H,NH). IR (KBr): 3600-3100(OH), 3400(NH), 1710(C=O). 2. példa I, 8-Dietil-2,3,4,9-tetrahidro4-(fenil-nietil)-lH-karbazol-1 -ecetsav előállítása [(XIII), R = fenil-metil] a) 1 -Etil-2-oxo-4-(fenil-metil)-cikIohexán-ecetsav)-metil-észter előállítása [(XI), R=PhCH2] II, 04 g (56,26 mmól), az 1. példa c) lépése szerint előállított l-etiI-2-oxo-cikIohex-3-én-ecetsav-metiI-észter [(X) képletű vegyület], 11,25 ml Me2S és 1,15 g (5,626 mmól) CuBr.Me2S 165,5 ml THF-ban készült elegyét -40 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverjük és 28,1 ml (56,26 mmól) 2 mól/l-es tetrahidrofurános PhCH2MgCl-ot csepegtetünk hozzá. A reakciót 150 ml 1 mól/l-es hidrogén-klorid adagolásával állítjuk le, és az elegyet 4 x 100 ml petroléterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 95 mm-es oszlopon, 12% etil-acetátot tartalmazó petroléter eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Ily módon 69%-os hozammal 11,20 g (38,84 mmól) sárga olajat kapunk, amely az izomerek elegye. b) 1,8-DietiI-2,3,4,9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-l H-karbazol-1 -ecetsav-metil-észter előállítása [(XII). R = PhCH2, metil-észter] 17,775 g (74,56 mmól) az a) lépésben előállított izomer elegyet és 10,156 g (74,56 mmól) 2-etil-fenil-hidrazint 320 ml metanolban nitrogéngáz atmoszférában 112 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelcgyct ezután 0 °C-ra hütjük, és 8,78 g (8 ml, 112 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá, majd további 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a rcakcióclcgyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 12%. etil-acetátot tartalmazó petroléter eluens alkalma- 8 zásával, 13,97 cm magas, 95 mm átmérőjű szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 31%-os hozammal 8,922 g (22,9 mmól) sárga olajat kapunk, amely az izomerek elegye. c) 1,8-Dietil-2,3,4,9-tetrahidro-4-(fenil-metil)-l H-karbazol-1 -ecetsav előállítása [(XII), R = PhCH2] 8,922 g (22,9 mmól), a b) lépésben kapott izomer elegyet és 3,798 g (27,48 mmól) kálium-karbonátot 183 ml metanol és 23 ml víz elegyében nítrogéngáz atmoszférában 26,5 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A metanol nagy részét vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot 3 mól/l-es vizes hidrogén-kloriddal pH ~ 1-re savanyítjuk, majd 4 x 50 ml éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50% etil-acetátot tartalmazó petroléter eluens alkalmazásával, 75 mm átmérőjű, 13,97 cm magas szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 79%-os hozammal 6,7712 g (18,03 mmól) sárga olajat nyerünk. Ebből az anyagból fordított fázisú kromatográfiával (C)g) minden izomerből 1 g-ot különítünk el, és ezt 2-.E arányú petroléter, benzol elegyből átkristályosítva fehér kristályos anyagot nyerünk. Mindkét izomert vákuumban, 72 °C-on, szilikagél jelenlétében 8 órán át szárítjuk. A fordított fázisú kromatográfiás eljárás során elsőként eluált izomert (60:40 arányú kloroform, víz elegy) 0,001 mól/l-es kálium-dihidrogén-foszfáttal) A izomerként jelöljük, ennek az izomernek az olvadáspontja 185—186 °C. A másodikként eluált izomer a B izomer, olvadáspontja 181—184 °C. A izomer: NMR(CDC13/TMS): 0,9 (t, 3H, J = 9, CH2CH3), 1,36 (t, 3H, J = 9, ArCH2CH3), 1,5—2,3 (m, 7H, gyűrű CH2 és CH), 2,6-3,6 (m, 6H, PhCH2, ArCH2, CH2COO), 7,0—7,6 (m, 8H, aromás), 8,9 (széles, s, 1H, NH). ÍR (KBr) !3440(NH), 3600-3000(OH), 3060(CH aromás), 3000-2880 (CH alifás), 1710(C = O) B izomer: NMR(CDC13/TMS): 0,88 (t, J = 9, 3H, CH2CH3), 1,36 (t, J = 9, 3H, ArCH2CH3),-2,2 (m, 7H, gyűrű, CH2 és CH), 2,7-3,5 (m, 6H, PhCH2, ArCH2, CH2COO), 6,9-7,6 (m, 8H, aromás), 9,0 (széles s, 1H, NH). IR (KBr) : 8600—2500(OH), 3420 (NH), 1700 (C=0). 3. példa cisz-l-EtU-2,3,4,9-tetralúdro-4-(2-propcnil)-lH-karbazo l-l-ecetsav előállítása [(III) képletű vegyület, R% R5, R6, RB-H] a) cisz-1 -Etil-2-3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-1 H-karbazol-1 -ecetsav-metil-észter előállítása 5 g (20,98 mmól) az 1 példa d) lépése szerint előállított cisz-l-etil-2-oxo-4-(2-propeniI)-ciklohexán-ecetsav-metil-észtert és 2,27 g (2,07 ml, 21 mmól) 2-feniI-hidrazint 21 ml toluolban, nitrogéngáz atmoszférában, visszafolyatás mellett forralunk, miközben a vizet azeotropként eltávolítjuk. 24 óra múlva a toluolt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 15 ml ecetsavban oldjuk. Az oldathoz 3,87 g (3,35 ml, 27,27 mmól) bór-trifluorid-cterátot adunk, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában 20 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 40 ml vízre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
