195484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,9-tetrahidro- 1H-karbazol- 1-ecetsavszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

15

195 484

16

öntjük, és 4 x 40 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot 7% etil-acetátot tartalmazó petroléter eluens alkalmazásával, 75 mm átméró'jű, 5 13,97 cm magas szílikagéf oszlopon kromatografáljuk.

Ily móon 47%-os hozammal 3,04 g (9,81 mmól) narancssárga olajat nyerünk. Rf = 0,65, 15% etil-acetát tartalmú petroléterben.

IR: 3490(NH), 2850-3050 (CH), 1715 (C=0). 10

NMR£dC13/TMS, 200 MHz): 0,836 (t, J = 7,5, 3H, CH2CH3), 1,258 (t, J = 7,15, 3H, ArCH2CH3), 1,6- 2,4, 2,6-2,8 (m, 8H, CH2CH3, (CH2CH2C, C=CHCH2) 2,664 (5,2 H, CH2COOMe), 3,05 (m, C=CHCH2CH), 3,703 (s, 3H, OCH2), 5,0-5,1 (m, 2H, C=CH2), 5,8- 15

6,0 (m, 1H, H2C=CH), 7,0—7,6 (m, 4H, aromás), 9,3 ‘ széles s, 1 H, NH).

b) cisz- l-EtiI-2,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-IH-kar-bazol-1-ecetsav előállítása 20

3,01 g, 9,71 mmól cisz-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4-(2- -propenil)-lH-karbazol-l-ecetsav-metil-észter és 2,01 g, 14,57 mmól kálium-karbonát 78 ml metanol és 9,7 ml víz elegyében készült oldatát nitrogéngáz atmoszférában 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A méta- 25 nol nagy részét vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot 15 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 1 mól/I-es hidrogén-kloriddal pH = I-re savanyítjuk, és 4 x 60 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd be- 30 pároljuk. A visszamaradó anyagot 25% etil-acetát tartalmú petroléter eluens alkalmazásával, 50 mm átmérőjű, 13,97 cm magas szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 95%-os hozammal 2,72 g, 9,19 mmól olajos terméket nyerünk, amelyet 85:15 arányú petrol- 35 éter, benzol elegyből kristályosítva 2,2 g piszkosfehér színű port nyerünk. Ezt a port 78 °C hőmérsékleten, foszfor-pentoxidon 7 órán át szárítjuk. A szárított por olvadáspontja 103 — 105 °C.

Elemzési eredmények 40

számított : C% = 76,74, H% = 7,79, N% = 4,71,

talált : C% = 76,84, H% = 7,70, N% = 4,73

IR (KBr): 3420 (NH), 3600-3000 (OH), 2860-3100 (-CH), 1715 (C=0).

45

A következő 3. táblázatban ismertetett 5—8., 10.,

11., 13-20., 22., 25., 28-32., 34., 36., 38-40. és 42. példák termékeit úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa d) lépése szerint előállított cisz-1-etil-2-oxo-4-(2-propenil)-ciklohexán-ecetsav-metil-észtert a megfelelő aril-hidrazinnal reagáltatjuk toluolban 12 - 100 órán át visszafolyatás mellett forralva, a kapott (Vll) általános képletnek megfelelő hidrazont tartalmazó reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot ecetsavban oldjuk. Az oldathoz bór-trifluorid-éterátot adunk, és az elegyet 5—60 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. így az (I) általános képletű vegyület metil-észterét kapjuk. Ezt az észtert nátrium-hidroxiddal vizes etanolban hidrolizálva kapjuk az (I) általános képletnek megfelelő terméket.

A 4. példa termékét úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa d) lépése szerint, de titán-tetraklorid helyett alumínium-trikloridot alkalmazva, és a reagáltatást 0 °C és szobahőmérséklet között végrehajtva, majd a transz-izomert a cisz-izomertől szilikagélen végzett kromatografálással elválasztva transz-1-etíl-2-oxo-4-(2-propeniI)-ciklohexán-ecetsav-metil-észtert állítunk elő, és ezt a terméket 2-etil-fenil-hidrazinnal reagáltatjuk, majd az előző bekezdésben ismertetett módon hidrolizáljuk.

A 9. és 12. példák termékeit úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa d) lépése szerint előállított, de az 1. példa b) lépésében 2-etil-ciklohexanon kiindulási anyag helyett 2-metil-ciklohexanonból nyert 1-metil-2-oxo-4- -(2-propenil)-ciklohexán-ecetsav-metil-észtert a megfelelő hidrazinnal reagáltatjuk, majd a terméket az előzőekben ismertetett módon vizes etanolban nátrium-hídroxiddal hidrolizáljuk.

A 21. példa termékét a 9. és 12. példákhoz hasonlóan állítjuk elő, de 2-metil-ciklohexanon helyett 2-propil-ciklohexanont alkalmazunk.

A 23. és 35. példák termékeit az 1. példa d) lépése szerint előállított, de allil-trimetil-szilán helyett(3-metil-2-butenil)-tributil-ón alkalmazásával kapott 4-( 1,1- -dimetiI-2-propenil)-l-etil-2-oxo-ciklohexán-ecetsav-mctil-észternek a megfelelő hidrazinnal való reagáltatásával és ezt követő hidrolizálásával nyerjük. A hidrolizálást az előzőekben ismertetett módon, nátrium-hidroxiddal, vizes etanolban végezzük.

A 24. és 41. példák termékeit a 23. és 35. példákhoz hasonlóan nyerjük, azzal az eltéréssel, hogy a (3-metil-2-butenil)-tributil-ón helyett (2-metil-2-propenil)-tributil-ónf alkalmazunk.

A 26. és 27. példák termékét a 2. példa a) lépése szerint előállított l-etil-2-oxo-4-(fenil-metil)-ciklohexán-ecetsav-metil-észternek fenil-hidrazinnal való reagáltatásával, majd ezt követő hidrolizálással nyerjük. A hidrolizálást az előzőekben ismertetett módon nátrium-hidroxiddal vizes etanolban végezzük.

3. Táblázat

A példa száma

Ri

A helyettesítők jelentése az (I) általános képletben R2 R3 R4 R5 R6 R8

R9

R10

Konfiguráció

Olvadáspont

4.

Et

H

H

H

H

H

8-Et

H

H

transz

127-129

5.

Et

H

H

H

H

H

8-nPr

H

H

cisz

140-142

6.

Et

H

H

H

H

H

6-Et

H

H

cisz

110-113

7.

Et

H

H

H

H

H

7—Et

H

H

cisz

95-97

8.

Et

H

H

H

H

H

6— nBu

H

H

cisz

88-90

9.

Me

H

H

H

H

fl

8-Et

H

H

—

124-126

10.

Et

H

H

H

H

H

8-iPr

H

H

cisz

149-150

11.

Et

H

H

H

H

H

8-Me

H

H

cisz

142-143

12.

Me

H

H

H

H

H

H

H

H

—

8-91

13.

Et -H

H

H

H

H

6-F

H

H

cisz

134-135

9