195484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,9-tetrahidro- 1H-karbazol- 1-ecetsavszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195 454 12 nyerjük. Kívánt esetben a reakcióelegyet vízzel meghigíthatjuk, hogy a termék kiváljon. A következőkben a találmányt példákkal világítjuk meg. 1. példa cisz-1,8-Dietil-2,3,4,9-tetrahidro-4-( 2-propcnil )-lH-karbazol-1 -ecetsav előállítása (XII, R * -CH2-CH=CH2) a) 2-Etil-ciklohexanon előállítása [(Vili) képletű vegyület] 204 g (226 ml, 1,6 mól) 2-etiI-ciklohexanolt 3,2 1 acetonban 0 °C hőmérsékleten keverünk, és 8 n Jones reagenst adunk hozzá, amíg a narancssárga szín állandósul (körülbelül 430 ml). (A Jones reagenst úgy készítjük, hogy 92 ml tömény kénsavban szuszpendált 106,8 g Cr03-t 400 ml vízzel meghígítunk.) A narancssárga színű reakcióelegyhez ízopropanolt adunk, amitől az oldat ismét zölddé válik, majd az oldatot 2 1 éterbe öntjük. A terméket 6 x 500 ml sóoldattal mossuk, megnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyag desztillálásával („Short path distillation, forráspont: 80—85 °C/3,22 kPa) 91%-os hozammal 184 g, 1,46 mól 2-etil-ciklohexanont nyerünk színtelen olaj formájában. b) 1-Etil-2-oxo-ciklohexán-ecetsav-metil-észter előállítása [(IX) képletű vegyület] E. Negishi és S. Chatterjee eljárása szerint (Tét. Lett., 24, 1341 /1983/) háromnyakú, mechanikus keveró'vel ellátott lombikba nitrogéngáz atmoszférában 70 ml (417 mmól) 6 mól/l-es ásványolajos kálium-hidridet helyezünk, és háromszor mossuk petroléterrel. A mosófolyadékokat elöntjük. Ezután a kálium-hidridhez 200 ml, nátrium/Phj CO-ról desztillált tetrahidrofuránt adunk, majd lassan, körülbelül 15 perc alatt hozzáadjuk, 50 g (396 mmól) 2-etil-ciklohexanon [(Vili) képletű vegyület] 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az adagolás befejezése után 1 perc múlva az elegyhez 495 ml 1 mól/l-es tetrahidrofurános Et3B-t adunk, majd 1 óra múlva 91 g (56 ml, 594 mmól) metil-bróm-acetátot adunk az elegyhez. A sárga színű szuszpenziót 2,5 órán át keverjük, majd 800 ml vízre öntjük — a kálium-hidrid-feleslegről gondosan dekantálva — majd 4 x 300 ml petroléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A terméket 15,24 cm-es Vigreux kolonnán desztilláljuk, a 107—118 °C/103,2 Pa forráspontú anyagot összegyűjtjük (az alkilezés két regioizomerje). Ezt az anyagot ezután oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (10,16 cin átmérőjű, 13,97 cm magas szilikagél oszlopon, 7,5% etil-acetátot tartalmazó petroléter eluenssel. Ily módon 45%-os hozammal 35,33 g (178,2 mmól) színtelen olajat nyerünk. A kívánt termék a vékonyrétegkromatográfiás eljárással kapott két átfedő folt közül az alacsonyabb Rf értékű anyag. Rf = 0,23 10% etil-acetátot tartalmazó petroléterben. Körülbelül 5—10% 2,6-regioizomer különíthető el a felső foltként. c) l-Eti!-2-oxo-cikIohex-3-én-ecetsav-metil-észter előállítása [(X) képletű vegyület] 28 g (141 mmól) 2-karbometoxi-metil-2-etil-ciklohexanont [(IX) képletű vegyület] 1,25 1 — 3 A molekulaszitán szárított — etil-acetátban keverünk, majd az elegyhez 32,5 g (169 mmól) PhSeCl-ot adunk. A reakcióelegyet nítrogéngáz atmoszférában 4 órán át keverjük, majd 250 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután választótölcsérben erősen kirázzuk, és a szerves fázist visszaengedjük a reakcióedénybe. 550 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd 35 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxidot csepegtetünk bele. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 10,16 cm átmérőjű, 13,97 cm magas szilikagél oszlopon, 20% etil-acetát tartalmú petroléter eluenssel kromatografáljuk. Ily módon 55%-os hozammal 15,3 g (78,0 mmól) terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. Rf = 0,9, 15% etil-acetát tartalmú petroléterben vékonyrétegkromatográfiás eljárással. d) cisz-1 -Etil-2-oxo-4-(2-propenil)-ciklohexán-ecetsav-metil-észter előállítása [(XI), R=CH2-CH=CH2 ] 16.0 g (81,53 mmól) 6-metoxi-karbonil-metil-6-etil-2-cik îohexén-1-ont [(X) képletű vegyület] 82 ml száraz — CaH2-ről desztillált - diklór-metánban -78 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverünk, és 23,2 g, (122,30 mmól) TiCl4-ot, majd 11,18 g (15,55 ml, 97,84 mmól) allil-trimetil-szilánt csepegtetünk hozzá. Másfél óra múlva a reakcióelegyhez -78 ÖC hőmérsékleten 50 ml metanolt adunk, majd 200 ml vízre öntjük és 4 x 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, 95 mm átmérőjű, 13,97 cm magas szilikagél oszlopon, 15% etihacetátot tartalmazó petroléter eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Ily módon 82%-os hozammal 16,02 g (67,2 mmól) színtelen olajat kapunk. A termék túlnyomó részt, legalább 9:1 arányban, egy diasztereomert tartalmaz, ez a nagyobb mennyiségű diasztereomer, a cisz-diasztereomer. Rf = 0,39 15% etil-acetátot tartalmazó petroléterben vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal. e) cisz-1,8-DietiI-2,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-lH-karbazol-ecetsav-metil-észter előállítása [(XIII), R=CH2-CH=CH2, metil-észter] 12,188 g (51,14 mmól) cisz-l-etiI-2-oxo-4-(2-propenil)-ciklohexán-ecetsav-metil-észtert [(XI), R=CH2- -CH=CH2] és 6,965 g (51,14 mmól) 2-etil-fenil-hidrazint 219 ml metanolban 120 órán át visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hütjük, 8.0 g, 7,3 ml (102 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet további 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk róla, és a visszamaradó anyagot 95 mm átmérőjű, 13,97 cm magas szilikagél oszlopon, 12% etil-acetát tartalmú petroléter eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Ily módon 40%-os hozammal 7,0 g (20,64 mmól) narancsszínű olajat nyerünk. Rf = 0,54 15% etil-acetát tartalmú petroléterben, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal. 0 cisz-1,8-Dietil-2,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-lH-karbazol-1-ecetsav [(XII) képletű vegyület, R=CH2- -CH=CH2] előállítása 7,007 g (20,64 mmól) cisz-1,8-dietil-2,3,4,9-tetraiűdro4-(2-propenil)-l H-karbazol-1 -ecetsav-metil-csztert [(XII) képletű vegyület, R=CH2-CH=CH2, metil-észter] Is 3,423 g (24,77 mmól) kálium-karbonátot 21 ml vi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
