195484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,9-tetrahidro- 1H-karbazol- 1-ecetsavszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 195 484 10 gyületnek az észterét - ahol R9 jelentése hidrogénatom — nátrium-vágy kálium-hidriddel megfelelő oldószerben reagáltatjuk, majd alkil-halogenidde! kezeljük és ezután az észtert hidrolizáljuk. A szükséges (VI) általános képletű fenil-hidrazin vagy helyettesített fenil-hidrazin kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A helyettesített fenil-hidrazinok előállítására alkalmas eljárás például a megfelelő helyettesített anilinek diazotálása, amellyel a megfelelő diazoszármazék nyerhető. Az utóbbi vegyületet ón(lI)-kloriddal vagy nátriumszulfittal redukálva a megfelelő fenil-hidrazint nyerjük, (lásd L. F. Fieser és M. Fieser, „Advanced Organic Chemistry,” Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961. 734. old.) A (XI) általános képletű kiindulási anyagok több eljárással is előállíthatok. Asselin és mtársai a 4 057 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban legalább három ilyen módszert adnak meg. A fenti (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagokat a találmány szerint a következő módon alkalmazzuk. A (VI) általános képletű kiindulási anyagot lényegében molárisán ekvivalens mennyiségű (V) általános képletű kiindulási anyaggal kondenzáljuk. így olyan megfelelő (VII) általános képletű hidrazont nyerünk, amelyben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott. A kondenzálást általában közömbös gáz atmoszférában, például nitrogéngáz atmoszférában vagy argongáz atmoszférában végezzük. A kondenzálást végezhetjük oldószer nélkül, de kívánt esetben megfelelő oldószerként alkalmazhatunk rövidszénláncű alkanolokat, például metanolt vagy etanolt; aromás oldószereket, például benzolt vagy toluolt; étereket, például tetrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt, bisz(2-metoxi-etil)-étert; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot. Célszerűen metanolt, etanolt vagy toluolt alkalmazunk. A kondenzációs reakció időtartama 5 perc és 5—6 nap közötti, hőmérséklete 0— 100 °C. Célszerűen a reakcióhőmérséklet 20 °C és az elegy forráspontja közötti, a reakcióidő 15 perc és 130 óra közötti. Előnyösen a reagáltatást oldószer nélkül végezzük. A kapott (VII) általános képletű hidrazonokat megfelelő gyűrűzárást elősegítő szerrel kezelve a Fischerféle indol-szintézis körülményei szerint, például B. Robinson, Chem, Rév., 63, 373 (1963) szakirodalmi helyen ismertetett módszere szerint nyerjük az (I) általános képletű triciklusos észtereket. A gyűrűzárási lépésben a gyűrűzáró szerek széles köréből választhatunk, ezek közé tartoznak például a p-toluolszulfonsav, a hidrogén-klorid vagy az acetil-kloridból fejlődő hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a kénsav, az alumínium-klorid, a cink-klorid, az ecetsavas hidrogén-bromid, a bór-trifluorid-éterát, a triíluor-ecetsav, a kationos ioncserélő gyanták, így az Ambcrlite IR—120, a fenil- vagy etil-magnézium-bromid és az anilinsók. Más szóval, a Fischer-féle indol-szintézisben alkalmazott bármely szokásos katalizátor hatásos, az előnyös gyűrűzáró szer azonban a bór-trifluorid-éterát ecetsavas oldata. A gyakorlatban a (VII) általános képletű hidrazonnak a kondenzációs rcakcióelegyből való elkülönítése nem kötelező lépés. Ennek megfelelően a gyűrűzáró 6 szert vagy az előzőekben ismertetett, a hidrazont tartalmazó reakcióelegybe adagoljuk, vagy az elkülönített hidrazonhoz adjuk, amely adott esetben a fenti oldószerek valamelyikében oldott, így a hidrazonból gyűrűzárás révén a megfelelő (I) általános képletű — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — triciklusos észtert nyerjük. A gyűrűzárás általában simán és gyorsan végbemegy. A gyűrűzáráshoz szükséges reakcióidő általában 5 perc és 2 óra közötti, előnyösen 30 perc — 1 óra. A gyűrűzárás reakcióhőmérséklete 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 120 °C és 180 °C közötti. A gyakorlatban a gyűrűzárás végrehajtásának legkényelmesebb és legjobb módja, ha a kondenzációs reakció hidrazont tartalmazó reakcióelegyéből az oldószert lepároljuk — amennyiben oldószert alkalmaztunk — és az oldószert visszafolyatás mellett bór-trifluorid-éterát ecetsavas oldatában forraljuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyag cikloalkanon-ecetsav-származék lehet vagy az ennek megfelelő rövidszénláncű alkil-észter lehet (R7 jelentése rövidszénláncű alkilcsoport). Ennek megfelelően, ha a fenti folyamatban savat alkalmazunk, az (I) általános képletű kívánt vegyületet nyerjük, ha a kiindulási anyag rövidszénláncű alkil-észter, a fenti eljárással az (I) általános képletű triciklusos vegyület rövidszénláncű alkil-észterét nyerjük. Az (I) általános képletű triciklusos vegyület rövidszénláncű alkil-észterének átalakítása a megfelelő (I) általános képletű vegyületté könnyen elvégezhető hidrolizálással. Az átalakítást általában legcélszerűbben úgy végezhetjük el, ha hidrolizáló szerként bázist alkalmazunk. A hidrolizálást elegendő víz jelenlétében, adott esetben közömbösgáz atmoszférában végezzük, majd a reakcióelegyet megsavanyítva nyerjük a kívánt (I) általános képletű vegyületet. Az eljárást azonban nem kívánjuk a lúgos hidrolízisre korlátozni, mivel a savas hidrolízis és más variációk, például a kollidinben lévő litium-jodiddal való kezelés (lásd L. F. Fieser és M. Fieser, „Reagents for Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967. 615—617 oldal) is alkalmazható. A lúgos hidrolízis előnyös megvalósítási formája, ha a triciklusos észtert bázis hatásának tesszük ki, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk az észter hidrolíziséhez elegendő víz jelenlétében. A hidrolizálást megfelelő oldószer, például metanol vagy etanol alkalmazásával nitrogéngáz atmoszférában hajtjuk végre. A reakcióelegyet 25 °C és a reakcióelegy forráshőmérséklete között tartjuk, amíg a hidrolízis lezajlik. A reakcióidő általában 10 perc és 48 óra közötti. A reakcióelegyet ezután savval, például ecetsawal, hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítjuk, a szabad sav szilárd formában kiválik. Más eljárás szerint a triciklusos észtert erős szerves vagy szervetlen savval hidrolizáljuk. Savként alkalmazhatunk például trifluor-ecetsavat, p-toluolszulfonsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat vagy forszforsavat. A hidrolizálást végezhetjük megfelelő oldószerben, legalább 60 °C, előnyösen 90 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, a hidrolízis lezajlásához elegendő ideig. A reakcióidő általában 5-48 óra. Oldószerként alkalmazhatunk például vizet, ecetsavat vagy vizes alkoholokat. Savas hidrolizálás esetén közvetlenül a szabad savat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
