195484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,9-tetrahidro- 1H-karbazol- 1-ecetsavszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195 481 8 R. A. Turner standard akut toxicitás vizsgáló módszere („Screening Methods in Pharmacology,” Academic Press, New York and London, 1965, 152—163. old.) alkalmazásával és a vizsgálandó vegyületeknek melegvérű állatoknak való tartós adagolásával igazoltuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek mellékhatásoktól mentesek. A találmány szerint előállított vegyületeket gyulladásgátló és analgetikus szerekként melegvérű állatoknak orálisan, önmagukban vagy egységdózis formájában, például kapszulákban vagy tablettákban, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal, így keményítővel vagy tejcukorral elegyítve adagoljuk, vagy megfelelő hordozóanyagokban, például növényi olajokban vagy vízben készült oldataik formájában adagoljuk orálisan. A találmány szerint előállított vegyületek orálisan adagolhatok elnyújtott hatású egységdózisok formájában vagy transzdermálisan kenőcsök vagy tapaszok formájában. A találmány szerint előállított vegyületek beadhatók kúpok formájában is. Az (I) általános képletű hatóanyagot az alkalmazott vegyülettől és az adagolás módjától függően különböző dózisokban alkalmazzuk. Befolyásolja a dózist a kezelendő faj is. Általában a találmány szerint előállított vegyületeket olyan dózisban alkalmazzuk, amelyben hatásosak, de káros mellékhatással nem bírnak. A gyulladásgátló hatás kifejtésében hatásos terápiás tartomány 1,0 Mg — 500 mg/kg testtömeg, előnyösen 10 pg - 100 mg/kg testtömeg/nap. A találmány szerint előállított vegyületek lázcsillapító aktivitással is bírnak. A találmány szerint előállított vegyületek adagolhatok szokásos dózisú koffeinnel együtt is. Az 1. reakcióvázlatban a (XII) általános képletű 4- -helyettesített- 1,8-dietil-2,3,4,9-tetrahidro-l H-karbazol-1-ecetsav előállítási eljárásának példáján egy, a találmány szerinti előnyös eljárást mutatunk be. Az 1. reakcióvázlat 1. lépésében (Vili) képletű 2- -etil-ciklohexanont alkilezünk metil-bróm-acetáttal E. Negishi és munkatársai (Tetr. Lett. 24, 1341 /1983/) eljárása szerint kálium-hidrid és trietil-borán jelenlétében tetrahidrofuránban. Ily módon 45%-os hozammal nyerjük a (IX) képletű 2-karbometoxi-metil-2-etiI-ciklohexanont. A (IX) általános képletű vegyületet Asselin és munkatársai (J. Med. Chem., 19, 787 /1976/) ismertették. Körülbelül 5—10% 2,6-regioizomer is képződik, amelyet kromatográfiás eljárással különítünk el. A (IX) általános képletű vegyületet fenil-szelenil-kloriddal, K: B. Sharpless és munkatársai (J. Amer. Chem. Soc. 95, 6137 /1973/) eljárásával alakítjuk 2-fenil-szeleno-6-karbometoxi-metil-6-eti!-ciklohexanonná, majd a második reakciólépésben hidrogén-peroxid alkalmazásával végzett oxidativ eliminálással — a reakciótermék elkülönítése nélkül — azonos reakcióelegyben nyerjük a kívánt (X) képletű enont. Ezt a terméket 55—68%-os hozammal kapjuk. A 3. reakciólépésben a (X) képletű vegyülethez RM általános képletű fémorganikus reagens konjugált addiciójával — R jelentése PhCH2- vagy CH2=CH-CH2- és M jelentése -MgCl vagy -SiMe3 — a 3-helyettesítőt hordozó (XI) képletű ketont nyerjük diasztereomerek elegye formájában. A 4. lépésben 2-etil-fenil-hidrazinnal Fischer-féle indol-gyűrűzárást végzünk, majd ezt követően az 5. reakciólépésben lúgos hidrolízist végzünk. így a (XII) képletű tetrahidrokarbazolokat nyerjük. A találmány körébe tartozik a diasztereomerek elválasztása is, amely művelet végrehajtható a gyűrűzárás előtt vagy után. A 3. reakciólépésben a (X) képletű vegyületnek, az RM általános képletű fémorganikus reagenssel való konjugált addiciós reakciója révén 1:1-1,5:1 diasztereomer elegyet nyerünk. Az 1. táblázatban az izomerek arányának változását mutatjuk be az alkalmazott fémorganikus vegyület fajtájától függően. 1. Táblázat Példa RM A (XI) képletű Az izomévegyület rek hozama aránya 1. PhCH2 MgCl 69 1:1 -1,5:1 2. CH2=CHCH2SiMe3 82 13:1 A (X) képletű vegyületet az RM általános képletű fémorganikus vegyülettel -40 °C hőmérsékleten tetrahidrofuránban (THF) reagáltatjuk. A (X) képletű vegyület 0,1 ekvivalens réz-bromid, dimetil-szulfid komplexet tartalmazó tetrahidrofurán, Me2S elegyben oldjuk és az oldathoz adjuk az 1—1,4 ekvivalens mennyiségű Grignard reagens éteres vagy THF-os oldatát (K. J. Shea és mtsai, Tetrahedron Lett., 24, 1003 /1983/). Lásd az 1. táblázat 1. példáját. Ha a (X) képletű vegyületet allil-trimetil-szilánnal reagáltatjuk, a reagáltatást titán-tetraklorid jelenlétében végezzük (H. Sakurai, Pure Appl. Chem., 54, 1 /1982/). Kapilláris gázkromatográfiás vizsgálattal, analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal és 200 MHz-en végzett NMR vizsgálattal a diasztereomerek arányát 13:1-nek találtuk. A cisz-diasztereomer van jelen nagyobb mennyiségben. A 4. reakciólépésben a (XI) képletű ketonokat Fischer-féle indol-szintézisnek tesszük ki. A vegyületet 2-etil-fenil-hidrazinnaI metanolos közegben visszafolyatás mellett annyi ideig forraljuk, hogy a hidrazon képződjön. (Lásd a 2. táblázatban.) A hidrazonos oldatot ezután 0 °C-ra hűtjük, acetil-kloriddal reagáltatjuk, miközben hidrogén-klorid keletkezik, és a reakcióelegyet még 45 percig visszafolyatás mellett forraljuk, hogy a Fischer-féle indol-gyűrűzárás lejátszódjon. A kapott észtereket ezután az 5. reakciólépésben vizes metanolban kálium-karbonáttal hidrolizáljuk. így a (XII) képletű tetrahidro-1 H-karbazol-ecetsavakat kapjuk. 2. Táblázat R Hidrazon képződés Észter- (XII) hoideje (óra) hozam% zam % CH2=CHCH2 120 40 75 PHCH2 112 31a 79a a) a diasztereomerek elegyét fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el az indol-ecetsav fázisban. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R9 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előállíthatok úgy is, hogy valamely (I) általános képletű ve-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
