195484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,4,9-tetrahidro- 1H-karbazol- 1-ecetsavszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 484 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű triciklusos ecetsavszármazékok és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyület köztitermékeinek előállítása is. Az (1) általános képletű vegyület vázát az (1) képletű triciklusos ecetsavszármazék képezi, amely egy ciklohexán gyűrűvel kondenzált indol részből áll. Ez a vegyület, a 2,3,4,9-tetrahidro-1 H-karbazol-1-ecetsav az 1-, 4-, 7- és 8-helyzetekben helyettesítőket hordozhat. A találmány szerint előállított triciklusos ecetsavszármazékok hasznos gyógyászati hatásokkal bírnak, például analgetikus és gyulladásgátló hatásúak olyan dózisban, amely dózisban nem gyakorolnak káros mellékhatásokat. A találmány szerint előállított vegyületet tulajdonságai alkalmassá teszik gyulladásos állapottal járó esetek kezelésére és a fájdalom csökkentésére. A találmány szerinti eljáráshoz a technika állásából a következő közlemények állnak a legközelebb: A 4 057 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyben Asselin és munkatársai olyan analgetikus és gyulladásgátló szereket ismertetnek, amelyeknek heterogyűrűs váza azonos a találmány szerinti eljárásban előállított vegyületével, de ezek a hatóanyagok nem tartalmazzák a találmány szerint előállított vegyületben szereplő helyettesítőket. A 3 939 178 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Demerson és munkatársai ismertetik, hogy az 1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]-indolok és az 1,3,4,9-tetrahidrotiopirano[3,4-b]indoIok analgetikus és gyulladásgátló hatással bírnak. Közeli témájúak még a 3 974 179 és a 3 843 681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A 42 593 számú európai szabadalmi leírásban szívműködést elősegítő és béta-blokkoló-szerek előállításának kiindulási anyagaként használatos anyagokat ismertetnek. A kiindulási anyagok közé tartoznak a helyettesített 1,2,3,4-tetrahidrokarbazolok, amelyeknek helyettesítői lehetnek: hidrogénatom, karboxilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport. A kiindulási anyagok mindig hordoznak egy reakcióképes helyettesítőt, amely megkülönbözteti őket a találmány szerinti eljárásban előállított vegyülettől. Analgetikus és gyulladásgátló szerként használható tetrahidrokarbazol-ecetsav-származékokat ismertetnek még a 4 234 487, 4 264 500, 4 193 923, 4 158 007, 4 146 542, 3 896 145 és a 3 824 314 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, az 51 032 556 számú japán szabadalmi leírásban, a 7 100 213 számú holland szabadalmi leírásban és az 1 385 620 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletéban- R1 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport,- R2, R3, és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,- R6 jelentése hidrogénatom, vagy- Rs és R6 együtt -CH=CH-CH=CH- csoportot képez,- R8 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,- R9 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és- R10 2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom. A találmány körébe tartozik az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítása is. Még előnyösebbek a (111) általános képletű vegyületek, amelyekben — R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy R5 és R6 együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkot. — R8ésR10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport vagy klóratom, és ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói. A találmány szerint előállított vegyületek közül a legelőnyösebbek a cisz-l,8-dietil-2,3,4,9-tetrahidro-4- -(2-propenil)-1 H-karbazol-e cetsav, cisz-1 -etil-2,3,4,9--tetrahidro-4-(2-propenil)-l H-karbazol-ecetsav, 1,8-dietil-2,3,4,9-te trahidro-4-(fenil-metil)-1 H-karbazol-ecetsav, cisz--7,8-diklór-l-etil-2,3,4,9-tetrahidro-4-(2-propenil)-1 H-karbazol-1 -ecetsav, cisz-7-klór-1 -etil-2,3,4,9-tetrahidro-8-metil-4-(2-propenil)-lH-karbazol - ecetsav és cisz-1 -etil-2,3,4,9-te trahi dro-8-metil-4-(2-propenil)-lH-karbazol-1 -e cetsav. A találmány szerint (IV) általános képletű ketont — a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott, R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — (XIII) általános képletű fémorganikus reagenssel reagáltatunk — a képletben R2, R3, Rs, R6 jelentése az előzőekben megadott, M jelentése -SiMe3 (amint azt H. Sakurai a Pure Appl. Chem., 54, 1 /1982/, szakirodalmi helyen ismerteti) vagy -SnBu3, a reagáltatást mindkét esetben sav, például titán-tetraklorid jelenlétében végezzük, vagy M jelentése -MgBr, -MgCl vagy -Mg, ebben az esetben a reagáltatást megfelelő rézkatalizátor jelenlétében végezzük. A rézkatalizátor lehet réz-bromid, dimetil-szulfid komplex, réz(l)-jodid, réz(l)-bromid, réz-acetát, réz(I)-klorid vagy tributilfoszfin, réz(I)-jodid komplex. Az így kapott (Va), (Vb), (Ve), vagy (Vd) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése az előzőekben megadott — (VI) általános képletű helyettesített hidrazinnal reagáltatjuk — a képletben R8 és R1 0 jelentése az előzőekben megadott és R9 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A kapott (VII) általános képletű hidrazont — a képletben R1, R2, R3, R5, R6, R7. RS R9 és R10 jelentése az előzőekben megadott — gyűrűzáró reagenssel kezelve az (I) általános képletű vegyület észterét nyerjük, majd ezt az észtert hidrolizálva az (1) általános képletű vegyületet kapjuk. „Rövidszénláncú alkil” csoporton 1—6 szénatomos egyenesláncú vagy 3—4 szénatomos elágazóláncú alkilcsoportot értünk, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoportot. „Halogénatom ’ megjelölésén fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Az (1) általános képletű vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal képezhetünk gyógyászati célokra alkalmas sókat. Ezek a sók a szabad savnak megfelelő aktivitással bírnak, és előállításuk a találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletű savat igen jó hozammal alakíthatjuk a megfelelő gyógyászati célra alkalmas sóvá oly módon, hogy a savat a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal közömbösítjük. A sót ugyanúgy alkalmazzuk, mint a szabad sav kiindulási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
