195483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-indolil-etil-szulfonsav-amidok és ezeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
5 195 483 6 antagonista hatással rendelkeznek. Előnyösen alkalmazhatók trombózis, tromboembólia és iskémia kezelésére, valamint antiasztmatikumként és antiallergikumként. Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inert, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5—90 tömeg%, előnyösen 10-70 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez. A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel, és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk. Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, poli/etilén-glikol/, szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például magas diszperzításfokú kovasav vagy szilikátok), cukorok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek, így nemionos vagy anionos emulgeátorok (például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli/vinil-pirrolidon/) és csusztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csusztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők. Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanvaeokkal készített oldatot használunk. Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-1,0 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,01—0,5 mg/kg testsúly napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01—20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1—10 mg/kg testsúly napi dózist alkalmazni. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiség adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek mind az emberi gyó4 gyászaiban, mint az állatgyógyászatban .fennállnak. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg: Előállítási példák 1. példa N-[ 2-/1 -(2-Karboxi-etiI)-1 H-indol-3-il/]-etil-(4-metiI-fenil)-szulfonamid előállítása a) N-/2-(l H-Indol-3-il)/-etil-(4-metil-fenil)-szulfonamid 17,5 g (110 mmól) triptamint és 18,0 g (220 mmól) nátriumacetátot 250 ml etanolban oldunk. 0 °C hőmérsékleten 20,97 g (110 mmól) p-toluol-szulfonsav-klorid 100 ml etanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd további 1 órán keresztül visszafolyatásj közben kevertetjük. Ezután annyi vizet adunk hozzá,' hogy tiszta oldat keletkezzék. Az etanol egy részét ledesztilláljuk. A termék kikristályosodik, majd leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 20,7 g (az elméleti 60%-a). Olvadáspont: 118 °C. Rf-érték: 0,6 toluol/etanol 3:1 elegyben. b) N-/2-Ciano-etil/-N-/l-(2-ciano-etil)-1 H-indol-3-il/-etil-(4-metil-fenil)-szulfonamid 3 0 g la) példa szerint előállított vegyületet 150 ml dioxánban oldunk. Hozzáadunk 10 ml akrilnitrilt. Az oldathoz 1 ml benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldatot adunk (40%-os) 4 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízre öntjük. Ezután háromszor etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjük, szűrjük és rotációs vákuumbepárlóban bepároljuk. A termék kevés éterrel kristályosodik. Ezután etanol/acetonitril 1:1 elegyben átkristályosítjuk. Kitermelés: 10,1 g (az elméleti 75,5%-a). Olvadáspont: 88 C. Rf-értéke^: 0,5 toluol/etanol 3:1 elegyben. c) N-[ 2-/1 -(2-Karboxi-etil)-l H-indol-3-il/]-etil-(4-metil-fenil)-szulfonamid 10 g lb) példa szerint előállított vegyületet 300 ml 10%-os kálium-hidroxidban kevertetünk 3 órán keresztül visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután 6 mólos sósavval savanyítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és rotációs vákuumbepárlóban bepároljuk. A terméket, amely kevés etilacetátban kristályosodik, szűrjük. Kitermelés: 4,7 g (az elméleti 51,1%-a). Olvadáspont: 126 °C. 2 példa N-[2-/l-(2-Karboxi-etil)-5-metoxi-lH-indo]-3-il/]-etil-fenil-szulfonamid-nátriumsó előállítása 9,4 g N-[2-/l-(2-Karboxi-etil)-5-metoxi-lH-indol-3- -il/]-etil-feniI-szulfonamidot (előállítása az 1. példában leírt módon) 200 ml metanolban oldunk és 1,26 gnátrium-metiláttal elegyítünk. A metanolt rotációs bepárlóban leszívatjuk és a szilárd maradékot éterrel elkeverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
