195483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-indolil-etil-szulfonsav-amidok és ezeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
is, hogy a találmány szerinti eljárást több különálló lépésben valósítjuk meg, ezzel szemben azonban eljárhatunk úgy is, hogy az egyes eljáráslépéseket kombináljuk, és egy reakcióedényben hajtjuk végre. A (II) általános képletű indolil-alkil-aminok, a (III) általános képletű szulfonsav-halogenidek és a (IV) általános képletű olefinek önmagukban ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (Houben-ÓeyI: „Methoden der organischen Chemie , 9. kötet, a 407 és a következő , az 547 és a következő oldalak /1959/; The Chemistry of Indoles, Academic Press.. /1970/; W. J. Houlihan: Indoles Part Two, John Wiley and Sons /1972/). A találmány szerinti eljárás során oldószerként inert szerves oldószereket alkalmazhatunk, amelyek a megadott reakciókörülmények között nem szenvednek változást. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, valamint az éterek, így dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, a halogénszénhidrogének, így di-, tri- vagy tetraklórmetán, diklóretilén, triklóretilén, továbbá etilacetát, toluol, acetonitril, nitrometán, dimetilformamid, hexametil-foszforsav-traimid, piridin és aceton, illetve ezek elegyei. A találmány szerinti eljárás során bázisként bármely bázikus reakcióra alkalmas vegyület felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, vagy -karbonátok, péltául lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát továbbá az alkálifém-alkoholátok, például nátrium-metilát, -etilát vagy kálium-metilát és -etilát, valamint szerves bázisok,például trietilamin, pridin vagy 1 -metil-piperidin, benzil-trimetil-ammóniumhidroxid vagy tetrabutil-ammóniumhidroxid. A találmány szerinti eljárást általában -20 °C és + 100 C közötti, előnyösen 0—80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az eljárás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomásokat is (például 1—10 bar közötti nyomásokat). Az eljárás megvalósítása során 1—5 mól, előnyösen 1—2 mól, különösen előnyösen 1 mól szulfonsav-halogenidet reagáltatunk 1 mól indol-alkil-aminnal. Az olefint általában 1—10 mól, előnyösen 1—5 mól, különösen előnyösen 3 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól indol-alkil-aminra vonatkoztatva. A 4-, 5-, 6- vagy 7- helyzetben hidroxicsoportot tartalmazó N-indolil-etil-szulfonsav-amidok előállításához a megfelelő benzil-oxi-vegyületet katalizátor jelenlétében inert szerves oldószerben, adott esetben sav jelenlétében hidrogénezzük. Oldószerként inert szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek a hidrogénezés körülményei között nem szenvednek változást. Előnyösen használhatók az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, az éterek, például dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, a klórozott szénhidrogének, így di-, trivagy tetraklórmetán, 1,2-diklóretán, valamint toluol vagy etilacetát. A hidrogénezést előnyösen nemesfém-katalizátor jelenlétében végezzük. Előnyösen alkalmazhatók a platina, palládium, vagy csont szénhordozós palládiumkatalizátor. A katalizátort általában 1-100 mól%, előnyösen 5 — 10 mól% mennyiségben alkalmazzuk, a benziloxi-indolil-vegyületre vonatkoztatva. 3 Savként felhasználhatók erős ásványi savak és szerves savak egyaránt. Előnyösen használhatók a halogénhidrogénsavak, így klór- vagy bróm-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, perklórsav, ecetsav vagy trifluoerecetsav. A savmennyiség általában 1—100 tömegrész, előnyösen 1—5 tömegrész a benzil-oxi-vegyületre vonatkoztatva. A hidrogénezést általában -20 °C és + 100 °C közötti, előnyösen 0—50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A hidrogénezést általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat is (például 0,5—50 bar közötti nyomás). Az N-karboxi-etil-vegyületek előállításához a megfelelő nitrileket elszappanosítjuk. Az elszappanosítási általában bázis, előnyösen akálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -alkoholét jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hiroxidok vagy alkálifém-alkoholátok, például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-metilát vagy -etilát. Általában 1 — 100 mól, előnyösen 2—50 mól bázist alkalmazunk 1 mól nitrilre vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott indolil-alkil-aminokra példaként említhetők a következő vegyületek: 2-(5-metil-lH-indol-3-il)-etil-amin, 2-(2-metiI-l H-indoI-3-il)-etil-amin, 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-etil-amin, 2-(5-benzil-oxi-l H-indol-3-il)-etil-amin, triptamin, 2-(2-izopropil-l H-indol-3-il)-etil-amin, 2- (2-terc-butil-lH-indol-3-il)-etil-amin. A találmány szerinti eljárás során szulfonsav-halogenidként előnyösen alkalmazhatók a következők: 4-toluolszulfonilklorid, 4-kIór-fenilszulfonilklorid, 2,5-diklór-feniIszulfonilklorid, 3- trifluor-metil-feni!szulfonilkíorid, 2.4- diklór-fenilszulfonilklorid, 4- metoxi-fenilszulfonilklorid, 1 -naftilszulfonilklorid, 2.4.6- trimetil-fenilszulfonilklorid, kinolil-8-szulfonilklorid, tienil-2-szuîfonilklorid, 2.6- diklór-fenilszulfonilklorid, 2.3.4- triklór-fenilszulfonilklorid. A találmány szerinti eljárás során olefinként előnyösen alkalmazhatók a következő vegyületek: akrilnitril, akrilsav-metilészíer, akrilsav-etilészter, vagy metakrilnitril. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során eljárhatunk például az alábbi módon: Az inolil-alkil-amint oldjuk és cseppenként elegyítjük a szulfonsav-halogeniddel. A reakció közben keletkező köztitermék izolálható. A köztiterméket kevertetés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk az olefinnel. A feldolgozást önmagában ismert módon végezzük. A találmány szerinti eljárás segítségével nagy kitermeléssel kapunk nagytisztaságű N-indolil-etil-szuIfonsav-amidokat. Az űj N-indolil-etil-szulfonsav-amidok, illetve ezek sói gyó gyászaiban hatóanyagként alkalmazhatók. Az új hatóanyagok trombocita aggregációgátló és tromboxán 4 3 195 483 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
