195483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-indolil-etil-szulfonsav-amidok és ezeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
1 195483 ~> A találmány tárgya eljárás N-indolil-etil-szulfonsav-arnidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (1) általános kdpletű N-indolil-etil-szulfonsav-amidok előállítására, a képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy -OR9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1—4 sz.énatomos alkilcsoport vagy fenil-(1 —4 szénatomos) alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy-három halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal karboxi- (2—5 szénatomos) alkenilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, piperidinilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, kinililcsoport, 1-meíil-indol-2-on-il-csoporí vagy benzotiadiazolilcsoport, R4 jelentése lűdrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport vagy (1—4 szénatomos) alkil-karbonilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése karboxilcsoport vagy cianocsoport, m értéke 2, 3 vagy 4. A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására is. Az R1 szubsztituens előnyösen az indol-rendszer 5-ös helyzetében áll. A fenti jeletésen belül R3 előnyös jelentése : rövidszénláncú alkilcsoport, adott esetben egy-három fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú karboxi-alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, benzotiadiazolilcsoport vagy indolonilcsoport. A találmány keretein belül alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport és izobutilcsoport. A találmány keretein belül alkenilcsoport alatt általában 2—4 sz.énatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy kettőskötést tartalmaz. Példaként említhető a vinilcsoport, allilcsoport, propenilcsoport, izopropenilcsoport, butenilcsoport és izobutcnilcsoport. A találmány keretein belül alkoxiesoport alatt oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1—4 sz.énatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk. Példaként említhető a metoxiesoport, etoxicsoport, propoxiesoport, izopropoxiesoport, butoxicsoport és iz.obutoxicsoport. A találmány keretein belül halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor-, klór vagy brómatomot, különösen előnyösen fluor- vagy klóratomot értünk. 2 A találmány szerinti eljárás kiterjed N-indolil-etil-szulfonsav-amidok sóinak előállítására is. Só alatt itt általában szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sókat értünk. A találmány keretein belül előnyben részesülnek a fiziológiailag elfogadható sók. Fiziológiailag elfogadható sónak tekinthetők a szabad karboxilcsoportot tartalmazó N-indoIil-etil-sz.ulfonsavamidok fém- vagy ammóniumsói. Különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kálciumsók, vagy ammóniumsók, amelyek az ammóniumhidroxidból vagy szerves aminokból, például etilaminból, vagy di-, illetve trietilaminból, di-, illetve trietanolaminból, diciklohexilaminból. dimetilaminoetanolból, vagy argininből, illetve etiléndiaminból származnak. Példaként a következő N-indolil-etil-szulfonsav-anúnokat nevezzük meg: N-[2-/l-(2-karboxi-etil)-l H-indol-3-íl/]-etil-(4-metil-fenil(-sz.ulfonamid, N-[2-/1 -(2-karboxi-etil)-5-metoxi-1 H-indo!-3-il/]-etil-fenil-szulfonamid-nátriumsó, N-[2-/l -(2-karbo.\i-etil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il/]-etil-fenil-sz.ulfonamid-nátriumsó N-[2-/5-bcnz.il-o.\i-l-(2-karbo.\i-etil)-l H-indol-3-il/]-etjl-fenil-sz.ulfonamid, N-[ 2-/1 -( 2-karboxi-etil)-1 H-indol-3-il/]-etil-(4-klór-fenil)-sz.ulfonamid-trietilaminsó, N-[2-/1 -(2-karboxi-etil)-1 H-indoI-3-il/]-etil-(2,5-dikIór-feniI)-sz.ulfonamid, N-[2-/l -(2-karboxi-etil)-2-metil-l H-indol-3-il/]-etil-feniI-szulfonamid, N-[2-/l -(2-karboxi-etil)-l H-indol-3-il/]-etil-(2,4-diklór-fenil)-szulfonamid, N-[2-/l -f 2-karboxi-etil)-1 H-indol-3-il/]-etil-2-ticnilszulfonamid. N-[2-/l -(2-karboxi-etil)-5-metil-l H-indol-3-il/j-etil-fenil-sz.ulfonamid, N-[2-/l-(2-karboxi-etil)-1 H-indol-3-il/]-etil-(4-fenoxi-feni!)-szulfonamid, N-[2-l -(2-karboxi-etil)-1 H-indol-3-i]/]-etil-3-piridil-sz.ulfonamid. A találmány szerinti eljárás során (II) általános képié tví indolil-alkil-amint, a képletben R1. R2. R4 és m jelentése a fenti, (III) általános képletű szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk, a képletben R3 jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom, inert oldószer jelenlétében, adott esetben bázis jelenlétében, majd a kapott vegyületet (IV) általános képletű olefinnel alkilez.z.ük, a képletben X' lenetése . cianocsoport, R5 jelentése a fenti, inert oldószer jelenlétében és adott esetben bázis jelenlétében. majd a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált vegyületek előállításához, a megfelelő benzil-oxi-vegyületeket katalizátor jelenlétében inert hígítószerben, adott esetben sav jelenlétében hidrogénezzük. majd az N-karboxil-etil-vegyületek előállításához a megfelelő nitrileket elszappanosítjuk és sók előállításához a kapott terméket megfelelő bázissal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás példaszerűen az A reakcióvázlattal ábrázolható. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során az. egyes köztitermékek izolálhatok. Lehetséges tehát az. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 LÓ 55 fiO fi 5
