195481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előálítására
5 195 481 6 tű vegyületeket, amennyiben nem ismertek, a 2845 770, 30 48 906,31 21 155,32 04 443,32 09 702,32 25 288, 32 26 550, 32 37 200, 32 06 123 és 33 06 125 számú Német Szövetségi Köztársaság-beii nyilvánosságrahozatali iratokban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti 1-karboxi-származékok és a többi, -COOR2 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek csökkentik a vérnyomást és tágítják a hörgőket. Továbbá gátolni képesek a vérlemezkék aggregációját. A jelen tanulmány szerinti 1-oxo-származékok szelektív sejtvédö hatást fejtenek ki a gyomorban, a belekben, a szívben, a májban, a vesében és a hasnyálmirigyben. Ezáltal az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes gyógyászati hatóanyagok. Ezenkívül e vegyületek hatásspektruma hasonlít a megfelelő prosztaglandin-származékokéhoz, viszont e vegyületek specifikusabbak, és elsősorban lényegesen hosszabb ideig hatnak. Kitűnnek továbbá azzal is, hogy a prosztaciklinhez képest stabilabbak. Az új prosztaglandin-származékoknak az egyes szövetekre kifejtett specifikus hatása megmutatkozik a síma izomzatú szerveken, például a tengerimalac-ileumon (csipőbélen) vagy az izolált nyúl-légcső-preparátumon végzett kísérletekben, ahol e vegyületek lényegesen kisebb mértékű izgató hatást fejtenek ki, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok. A találmány szerinti eljárással előállított (5E)-(16RS)-16-metiI-l 8,18,19,19-tetrahidro-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 a szarvasmarhák koronáriás ereire gyakorolt tágító hatása erősebb, mint az Iloprosté (a 184 926 számú magyar szabadalmi leírás 11. példája szerint előállított vegyület, az 5- (E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidro.xi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktán-3- -ilidén) és vérnyomáscsökkentő hatása is tartósabb, mint az Iloprosté. A 6. példa szerint előállított (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-l 8,18,19,19-tetrahidro-2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-6a-karbaprosztaglandin-I2 trombocitaaggregációgátló hatása 2,25-ször erősebb, mint az Iloprosté és vérnyomáscsökkentő hatása is kifejezetten tartósabb, mint az Iloprosté. Az új karbaciklin-analógonok a prosztaciklinek jellemző tulajdonságait mutatják. így például csökkentik a perifériás artériás erek és a szív-koszorúerek ellenállását, gátolják a vérlemezkék aggregációját és feloldják a vérlemezkékből álló vérrögöket, sejtvédő hatást gyakorolnak a szívizomra, és ezáltal úgy csökkentik az érrendszerben a vérnyomást, hogy eközben nem csökkentik a szív perctérfogatát és a koszorúerek véráramlását. E vegyületek alkalmasak az agyvérzés kezelésére, a szívkoszorúerek megbetegedéseinek, a perifériás artériák megbetegedéseinek, az artériák elmeszesedésének és trombózisának megelőzésére és gyógykezelésére, továbbá a központi idegrendszer vérellátási zavarokból eredő rohamainak, valamint a sokkos állapotok kezelésére. Használhatjuk őket ezenkívül a hörgők összehúzódásának gátlására, a gyomorsav-kiválasztás gátlására, sejtvédő szerként a gyomor és a belek nyálkahártyáján, valamint a májban, vesében és a hasnyálmirigyben. E vegyületek antiallergiás hatást mutatnak, csökkentik a tüdő ereinek ellenállását és a tüdő ereiben a vérnyomást. javítják a vesék vérellátását, a vér dializáló szűrése során heparin helyett vagy annak adalékaként használhatók, továbbá a vérplazma-konzervekben, és különösen a vérlemezke-konzervekben tartósítószerként használhatók. Csökkentik a szülési fájdalmakat, használhatók a terhességi toxikózis kezelésére, javítják az agy vérellátását, és így tovább. Az új karbaciklin-származékok ezenkívül gátolják a sejtburjánzást és a hasmenést. A találmány szerinti karbaciklin-származékokat más hatóanyagokkal, például béta-blokkolókkal, vizhajtószerekkel, foszfon-diészteráz-gátló anyagokkal, kalcium-antagonistákkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal, leukotrién-szintézis-gátlókkal, leukotrién-antagonistákkal, tromboxán-szintézis-gátlókkal vagy tromboxán-antagonistákkal kombinálva is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületeknek az emberek kezelésére alkalmas napi dózisa 1 pg/kg és 1500 pg/kg között van. A gyógyászatilag elfogadható vivőanyag dózisegysége pedig 0,01 mg és 100 mg közé esik. Ha a találmány szerinti vegyületeket éber, hipertóniás (magas vérnyomású) patkányoknak testsúlykilogrammonként 5 pg/kg, 20 pg/kg és 100 pg/kg dózisban, intravénás injekció formájában beadjuk, akkor e vegyületek erősebb és hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkentő hatást váltanak ki, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést, vagy a PGAj-höz hasonlóan szív-ritmuszavart okoznának. Ha a találmány szerinti vegyületeket intravénás injekció formájában altatott nyulaknak adjuk be, akkor a vegyületek a PGE2-höz és PGA2-höz képest erősebb és lényegesen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést váltanak ki, anélkül, hogy más, síma izomzatú szerveket vagy ezek működését befolyásolnák. Parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális (szájon át való) adagolásra alkalmasak például a tabletták, drazsék és a kapszulák. Így a találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, a szokásos segédanyagok és vivőanyagok kíséretében. A találmány szerinti vegyületekből a gyógyszerkészítésben szokásos és ismert segédanyagok felhasználásával például vérnyomáscsökkentő, a vérlemezkék aggregációját gátló vagy sejtvédő hatású gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa ( 5E)-( 16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-2,3,4- -triiior-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-Ii 10 g trifenil-3-karboxi-benzil-foszfónium-bromid 24 ml dimetil-szulfoxid és 14 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 5 °C hőmérsékleten, 45 perc alatt hozzáadunk 4,48 g kálium-tercier-butilátot, és az elegyet további 45 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük-. Az ilid vörös színű oldatához hozzáadjuk 1.8 g ( 1 R,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-6-[(E)-(3S, 4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-1 -én-t-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on 16 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióclegyet 18 órán át 35 °C hőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízre öntjük, cit-5 10 15 20 25 30 35 40-.5 50 E 5 eo 65 4
