195481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előálítására
tű csoportokat, ahol R2 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, önmagában ismert módszerekkel építjük be a molekulába. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó karboxi-származékokat önmagában ismert módszerekkel reagáltatjuk például diazo-szénhidrogénekkel. A diazo-szénhidrogénekkel végzett észterezést például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogénnek valamely semleges oldószerrel, és előnyösen dietil-éterrel készült oldatát összekeverjük a karboxi-származéknak ugyanazzal vagy valamely más, semleges oldószerrel, mint például diklór-metánnal készült oldatával. A reakció 1—30 perc alatt lejátszódik, ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az észtert a szokásos, önmagában ismert módszerekkel tisztítjuk. A diazo-szénhidrogének ismertek, vagy pedig önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. (Org. Reactions 8, 389—394 /1954/). Az Rj helyén szereplő olyan -OR2 általános képletű csoportokat, ahol R2 jelentése fenil-CO-CH2-csoport, önmagában ismert módszerekkel építjük be a molekulába. így például eljárhatunk úgy, hogy a karboxi-származékot diciklohexil-karbodiimid és valamely alkalmas bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, egy semleges oldószerben a megfelelő aromás hidroxivegyülettcl reagáltatjuk. Oldószerként diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, etil-acetát, tetrahidro-furán, és előnyösen kloroform jöhet számításba. A reakciót -30 °C és + 50 °C közötti, és előnyösen +10 °C hőmérsékleten végezzük. Az R] helyén szereplő alkil-csoportot önmagában ismert módszerekkel építjük be a molekulába. így például eljárhatunk úgy, hogy valamely karbonsav-észtert alacsony hőmérsékleten, és előnyösen -70 °C hőmérsékleten, egy semleges oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofuránban diizobutil-alumínium-hidriddcl aldehiddé redukálunk. Ezután az aldehidet valamely semleges oldószerben vagy oldószerelegyben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy toluolban, és előnyösen tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben egy szerves iitium-vegyülettel vagy szerves magnézium-vegyülettel reagáltatjuk. E reakciót -100 °C és 60 °C közötti, és előnyösen -70 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti reakcióhoz szükséges szerves fém-vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő halogén-vegyületeket önmagában ismert módon alkálifémekkel vagy alkáli-földfémekkel (például magnéziummal) reagáltatjuk. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű prosztaglandin-származékokat a megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítve sókká alakíthatjuk. így például eljárhatunk úgy, hogy a megfelelő prosztaglandin-savat feloldjuk az egyenértéknyi menynyiségű bázist tartalmazó vízben, majd a vizet ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk valamely, vízzel elegyíthető oldószert, például alkoholt vagy acctont, és így a szervetlen bázissal képzett, szilárd sót kapjuk. Az aminsókat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. E célból a prosztaglandin-savat feloldjuk például valamely alkalmas oldószerben, mint például etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban, és ehhez az oldathoz hozzáadjuk az aminnak legalább egyenértéknyi mennyiségét. Ennek során a só általában szilárd formában kiválik, vagy pedig az oldószer Iedesztillálása után a szokásos, önmagában ismert módszerekkel elkülöníthető. 3 A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását önmagában ismert módszerekkel végezzük. Egy éter-típusú védőcsoport bevezetése céljából például a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet diklór-metánban vagy kloroformban, egy savas kondenzálószer, mint például p-toluol-szulfonsav alkalmazásával dihidropiránnal reagáltatjuk. A dihidropiránt fölöslegben használjuk, és előnyösen az elméletileg szükségeshez képest 4—10-szeres mennyiségben. A reakciót általában 0 ÖC és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és az 15-30 perc alatt lejátszódik. Az 1-hidroxilcsoport oxidációját önmagában ismert módszerekkel végezzük. Oxidálószerként használhatunk például piridinium-dikromátot (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagenst (J. Chem. Soc. 1953, 2555) vagy platinát és oxigént (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 /1962/), továbbá az oxidációt elvégezhetjük Collins módszerével is. A piridinium-kromáttal végzett oxidációt 0 °C és 100 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamely, az oxidálószerrel szemben semleges oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. A Jones-reagenssel végzett oxidációt -40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen 0°C és 30 °C közötti hőmérsékleten, acetonban mint oldószerben hajtjuk végre. A platinával és oxigénnel végzett oxidációt 0 °C és 60 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamely, az oxidálószerre] semleges oldószerben, például etil-acetátban hajtjuk végre. Az acil-típusú védőcsoportokat úgy építjük be a molekulába, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy karbonsavszármazékkal, például savkloriddal, savanhidriddel vagy más hasonló származékkal reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a funkcionálisan átalakított hidroxílcsoportokat önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át szabad hidroxilcsoportokká. így például egy éter-típusú védőcsoportot valamely szerves sav, például ecetsav, propionsav vagy más hasonlók vizes oldatával, vagy pedig egy szervetlen sav, például sósav vizes oldatával hasíthatunk le. A reakcióelegyhez az oldhatóság növelése céljából célszerűen egy vízzel elegyíthető, semleges szerves oldószert is adunk. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint például a metanol ésetanol, és az éterszerű oldószerek, mint például dinretoxi-etán, dioxán és a tetrahidrofurán. Előnyösen íetrahidrofuránt használunk. E hasítási reakciót előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilcsoportokat például valamely alkoholban vagy egy alkohol vizes oldatában egy alkálifém vagy alkáli-földfém karbonátjával vagy hidroxidjával hasítjuk le. Alkoholként alifás alkoholok jöhetnek számításba, mint például metanol, etanol, butanol cs más hasonlók, előnyösen metanolt használunk. Az alkálifémek karbonátjai és hidroxidjai közül megemlítjük a kálium és nátrium ilyen ve gyűl étéit, előnyösen kálium-vegyületeket használunk. Az alkáli-földfémek karbonátjai és hidroxidjai közül alkalmasak a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát. A reakciót -10 °C és 70 °C közötti, és előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük. A kiindulási anyagként használt (II) általános képle-4 3 195 481 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
