195481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előálítására
1 195481 2 A találmány tárgya eljárás új karbaciklin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A karbaciklinek előfutárát, a prosztaciklint 1976- ban különítették el, és szerkezetét ugyanabban az évben derítették fel (Prostaglandins 12, 915, 1976). A prosztaciklinnek a prosztaglandinok körében szokásos rövidítését (PGI2) már hosszú ideje használják. Ennek megfelelően a karbaciklineket 6a-karba-prosztaglandin-l2-sz.ármazékoknak is nevezzük. A jelen találmány szerinti vegyületek nevezéktana Morton és Brokaw (J. Org. Chem. 44, 2880 /1979/) javaslatán alapul. E vegyületek előállítása során a kettőskötéshez kapcsolódó csoportok térállása szerinti két izomer keletkezhet, ezeket az izomereket a nevükhöz kapcsolt (5E)- vagy (5Z)-jelzéssel különböztetjük meg. Ha a felső láncot például aromás csoporttal helyettesítjük, akkor az így kapott vegyületeket az alábbi módon nevezhetjük el: (IV) képlet: (5E)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztalandin-I2 (V) képlet: (5Z)-2,3,4-Trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba- prosztaglandin-I2 Ilyen prosztaciklin-analógokat a 3 146 278. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban, valamint a 0062 902. számú európai szabadalmi leírásban már ismertettek. A prosztaciklineket és analógonjaikat — biológiai és farmakológiai hatásaik révén — a trombózis, infarktus és a szív és keringési rendszer más megbetegedései kezelésére és megelőzésére használhatjuk. E vegyületek hatástartama azonban — a gyógyászati célokat tekintve — gyakran még túl rövid, ezért az ismert PGJ2-származékok összes szerkezeti változását azzal a céllal végezték, hogy a hatás időtartamát megnöveljék, a hatást szelektívebbé tegyék, és ezzel egyidejűleg a hatásos dózis nagyságát csökkentsék. Azt találtuk, hogy ha a 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin -I2-analógok alsó láncába, a 18,19- helyzetbe egy hármas kötést építünk be, akkor hatásosabb, szelektívebb, és hosszabb ideig ható vegyületeket kapunk. A találmány szerinti vegyületek csökkentik a vérnyomást és tágítják a hörgőket. Ezenkívül használhatjuk őket az erek tágítására, a vérlemezkék aggregációjának (tömörödésének) gátlására és a gyomorsav-kiválasztás gátlására, továbbá a vegyületek sejtvédő hatást fejtenek ki a gyomorban, szívben, májban, hasnyálmirigyben és a vesében. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű, karbaciklin-származékok, valamint az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sói előállítására, ahol Rí jelentése — OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy fenil-CO-CH2-csoport, vagy R] jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, A jelentése transz-1,2-etiléncsoport vagy, 1,2-etiniléncsoport, W jelentése hidroxi-metilén csoport, D jelentése -CH(CH3)-CH2- vagy -C(CH3)2-CH2--csoport, E jelentése 1,2-etiniléncsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R5 jelentése hidroxilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek (5E)vagy (5Z)-izomerek. Az R, és R2 helyén szereplő alkilcsoportok lehetnek 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vegy elágazó szénláncú alkilcsoportok, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, iz.obutil-, tercier-butilcsoport. Az. R4 helyén szereplő alkilcsoportok lehetnek egyenes vegy elágazó szénláncú alkilcsoportok és 1—4 szénatomot tartalmaznak, ilyenek például a metil-, etil-, propil-, butil-, iz.obutil-, tercier-butil-csoport. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad savakból alkalmas szervetlen és szerves bázisokkal sókat képezhetünk, a gyógyászatilag elfogadható sók előállítására alkalmas bázisok a szakemberek előtt ismeretesek. Alkalmas ilyen bázisok például az alkálifémek hidroxidjai, mint például a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid, az alkáliföldfémek hidroxidjai, mint például a kalcium-hidroxid, továbbá az ammónia, és bizonyos aminok, mint például az etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz-(hidroxi-metiI)-metil-amin, és más hasonlók. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abból áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R5, W, D, E és R4 jelentése a fenti, és B jelentése transz-1,2-eteniIéncsoport, 1,2-etiniléncsoport vagy 1 -bróm-1,2-eteniléncsoport, — adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése után - egy (111) általános képletű, Wittigreagenssel reagáltatunk, és kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben a cisz-transz-izomereket szétválasztjuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat szabad hidroxilcsoportokká alakítjuk, és/vagy a szabad karboxiesoportot észterezzük vagy egy karboxilcsoportot egy gyógyászatilag elfogadható bázissal képzett sójává alakítunk, vagy egy észterezett karboxilcsoportot — a szabad hidroxilcsoportok éterezés útján való megvédése után — diizobutil-alumínium-hidriddel formilcsoporttá redukálunk, majd a terméket egy szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk, és végül az így kapott vegyületet ketonná oxidáljuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (III) általános képletű Wittig-reagenst a megfelelő foszfónium-sóból metán-szulfmil-metil-nátriummal vagy metán-szulfinil-metil-káliummal vagy kálium-tercier-butiláttal dimetil-szulfoxidban vagy dimctil-szulfoxid és tetrahidrofurán elegyében állítjuk elő, majd ezt a Wittig-reagenst 0 °C és 100 °C közötti, és előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben, és előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. Az 5,6-heIyzetű kettős-kötés szerinti Z- és E-izomereket önmagában ismert módszerekkel, például oszlop-kromatográfiás vagy réteg-kromatográfiás úton választjuk szét. Abban az esetben, lia B jelentése 1-bróm-1,2-eteniléncsoport, akkor a fent leírt Wittig-típusú reakcióval egyidejűleg hidrogén-bromid is kihasall, és kialakul a 13,14-acctilén kötés. Az Rj helyen szereplő, olyan -OR2 általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65