195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 195 480 14 A hexánt vákuumban eltávolítjuk. 98 g nyers 2-nonil-oxi-benzil-alkoholt kapunk, amelyet 144 g trifcnilfoszfin-hidrobromid és 500 ml acetonitril elegyéhez adunk. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 14 órán át forraljuk, az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot tetrahidrofurán és etil-éter elegyéből kristályosítjuk, 208 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. 2. példa [/2-hidroxi-fenil/-metiI]-trifenil-foszfonium-bromid 2-hidroxi-benzil-alkoholt acetonitrilben trifenil-foszfin-hidrobromiddal reagáltatunk az 1. példában leírt módon. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa [All -E]-9-/2-hidroxi-fenil/-3,7-dimetil-2,4,6,8-nona-tetraénsav-etilészter 1 mól [/2-hidroxi]-fenil/-metil]-trifenil-foszfinumbromid tetrahidrofurános oldatát -35 °C-on 2,1 mólekvivalens n-butil-litium hexános oldatával történő' kezeléssel kezeljük, majd a képződő ilidet 1 mól 7-formil-3-metil-2,4,6-oktatriénsav-etil-észterrel elegyítjük, majd -70 °C-on további 15 percen át keveijük. A szerves terméket kromatografálással, 4 : 1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eleggyel és híg ásványi savval (2 mólos vizes sósav) történő eluálással, majd diklór-metán/ hexán elegyből végzett kristályosítással izoláljuk. A cím szerinti vegyületet . 90%-os kitermeléssel kapjuk. 4. példa [A1 l-E]-/2-hidroxi-fenil/-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsav-etil-észter 0,5 mól 2-hidroxi-benzaldehid, 0,6 mól /7-karboxi- 2,6-dimetiI-2,4,6-heptatrién-l-il/-trifenil-foszfonium-bromid és 750 ml 1,2-epoxi-bután elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, 1 : 1 térfogatarányú éter-hexán elegybe öntjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hexán-éter elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 38%os kitermeléssel kapjuk, op.: 143—145 °C. 5. példa [ A11 -E ] -2 -[2 -/nonil-oxi /-fenil] -3,7 -d imet il-2,4,6.8--nonatetraénsav 150 g [[2-/nonil-oxi/-fenil]-metil]-trifenil-foszfonium •bromid és 1100 ml tetrahidrofurán oldatát -50 °C-ra hűtve a szilárd só finom szuszpenzióját készítjük el. Az elegyhez 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot (180 ml) adunk. Az ilidet tartalmazó kapott elegyet további 15 percen át -40 °C-on keveijük, majd -70 °C-ra hűtjük és 65 g 7-formil-3-metil-2,4,6-oktatriénsav-etil-észter 250 ml tetrahidrofuránnal kezelt oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyhez hexánt és 40%-os vizes metanolt adunk, majd a hexános extraktumot bepároljuk, 64 g /all -E/-9-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-tetraénsav-etil-észter kapunk, kitermelés 58%, op.: 52—53 °C. 70 g fenti észter hidrolízis céljából 100 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 80 g kálium-hidroxid 400 ml vízzel képezett oldatát adjuk és egy órán át 8 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután vizet és vizes ásványi savat adunk hozzá, a szilárd anyagot kloroformmal extraháljuk és a szerves extraktumot bepároljuk. A maradék etil-acetát és hexán clegyéből történő átkristályosítása után 38 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 102—103 °C. 6. példa /A1 l-E/-9-[2-nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsav 24 g nátrium-hidrid (50 tömeg %-os ásványolajos diszperzió) és 1000 ml dimetil-formamid elegyét 10 °C-on 0,4 ekvivalens /all-E/-9-/2-hidroxi-fenil/-3,7-dimetil-2,4,6,8-tetraénsav-etil-észterrel elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a hidrogénfejlődés abbamaradásáig keveijük; az /al l-E/-9-/2-hidroxi-feniI/-3,7-dimetil-2,4,6,8-tetraénsav-etil-észter nátriumsója keletkezik. A fenti só kapott oldatához 0,5 ekvivalens 1-nonil-tozilát 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 45 °C-on 14 órán át keveijük. Ezután óvatosan hexán-tíz elegyet adunk hozzá, a hexános extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexános kristályosítás után 112 g (62%) tiszta /a 1 l-E/-9-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-tetraénsav-etilénszert kapunk, amelyet az 5. példában leírt módon a cím szerinti vegyületté hidrolízálunk. Kitermelés: 56 g (60%). Op.: 102—104 °C (hexán és etil-acetát elegyéből). 7. példa /A 1 l-E/-3,7-dimetil-2-[2-[/2,2-dimetil-oktil/-oxi]-fenil]-2,4,6,8-nonatetraénsav 2-hidroxi-benzaldehidet 2,2-dimetil-l-jód-oktánnal kondenzálunk, a kapott 2-/2,2-dimetil-oktil-oxi/benzaldehidet redukáljuk, a kapott 2-/2,2-dimetil-oktil-oxi| -benzil-alkoholt az 1. példában leírt módon [[2-/2,2- -dimetil-oktil-oxi/-fenil]-metil]-trifenil-foszfonium-bromiddá alakítjuk. A fenti foszfonium-sót 7-formil-3-metil-2,4,6-oktatriénsav-etilészterreI az 5. példában leírt módon kondenzáljuk, majd hidrolizáljuk. A kapott cím szerinti vegyület 113—117 °C-on olvad (diklórmetán és hexán elegyéből). 8. példa /All-E/-3,7-dimetil-9-[2-[/oktil-oxi/-metil]-fenil]-2,4,6,8-nonatetraénsav Oktanolból és n-butil-litiumból készített lítium-oktanoátot tetrahidrofurán, hexán és dimetil-formamid elegyében 2-bróm-benzil-bromiddal kondenzáljuk. A kapott terméket n-butil-lítiummal éter-hexán elegyben reagáltatjuk, majd paraformaldehiddel kezeljük. A kapott 2-/oktil-oxi/-metil-benzil-alkoholt trifeníl-foszfoníum-bromiddal reagáltatjuk, a kapott f[2-[/oktil-oxif-metiI]-fenil]-metiI]-trifenil-foszfonium-bromidot a 3. példában leírt módon 7-formil-3-metil-2,4,6-oktatriénsav-etilészterrel kondenzáljuk, majd a kapott terméket az 5. példa szerint hidrolizáljuk. A kapott cím szerinti vegyület 120—121 °C-on olvad (diklór-metán és hexán elegyéből). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
