195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195 480 16 9. példa /All -E/-9-[2-klór-6-;nonil-oxi/-fcni!]-3,7-dimetiI-2,4-6.8- nonatetraénsav 2-klór-6-hidioxí-hcazaldehidet az i. példa szerint I- bróm-nonánnal alkilezünk. A kapott 2-klór-6-/noniloxi/-benzaldehidet az 1. példában ismertetett módon ndtríum-bór-hidriddel redukáljuk, majd a kapott 2-klór- 6-/nonil-oxi/-benzil-alkoholt az 1. példa szerint trifenilfoszfin-hidrogénbromiddal reagáltatjuk. A kapott [[2- klór-6-/nonil-oxi/-fenil]-metil]-trifenil-foszfonium-bromidot 7-formil-3-metil-2,4,6-oktatriénsav-etilészterrel kondenzáljuk a 3. példában leírt módon. A kapott Ia 11-E /-9-[2 klór-6-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,9 -nonatetraénsav-etil-észtert az 5. példa szerint hidrolízáljuk. A kapott cím szerinti vegyület 129—131 °C-on olvad (etil-acetát és hexán elegyéből). 10. példa /A 11 -E/-9-[5-metoxi-2-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2.4.6.8- nonatetraénsav 5-metOxi-2-hidroxi-benzaldehidet az 1. példában leírtak szerint nonil-bromiddal alkilezünk, majd a kapott 5-metoxi-2-/nonil-oxi/-benzaidehidet nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. A kapott 5-metoxi-2-/nonil-oxi/-benzil alkoholt trifeníl-foszfin-hidrobromiddal reagáltatjuk, majd a kapott f[5-metoxi-2-/nonil-oxi/-fenil]-metil] trífenil-foszfonium-bromidot a 3. példában leírtak szerint 7-formiI-3-metiI-2,4,6-oktatriénsav-etil-észterrel kondenzáljuk. A kapott észtert az 5. példa szerint hidrohzálva 125—126 öC-on olvadó (metanolból) cím szerinti vegyületet nyerünk. 11. példa /A 11 -E/-9-[2-/S-hidroxi-okt il/-oxi]-feni!-3,7 -dimetil-2.4.6.8- nonatetracnsav Az /al l-E/-9-/2-hidroxi-fenil/-4,7-dimetil-2.4,6,8-nonatetraénsav-etilészter-nátriumsó dimetil-formamidban a 6. példa szerint elkészített oldatát 1,8-dihidroxi-oktán-monotoziláttal reagáltatjuk. a 6. példában ismertetett módon. A kapott /al l-E/-9-[2-/8-hidroxi-oktil/oxi]-fenil-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraén sav-etil-észtert szílikagélen kromatografáljuk, majd az 5. példa szerint hidrolizáljuk. A kapott cím szerinti vegyület 122—123 °C-on olvad (etil-acetátból). 12. példa /Al l-E/-[5-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3-metil-2,4,-pentadienil] trifenil-foszfbnium-brornid 62 g 2-/nonil-oxi/-benzaldehidet 500 ml acetonban oldunk, majd 100 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxioldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 1 : 1 térfogatarányú nátrium-klorid-oldat és hexán elegyét adjuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. 53 g 4-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3-buten-2-ont kapunk. 58 g 4-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3-buten-2-on és 200 ml tetrahidrofurán oldatát 200 ml 1,6 mólos, további tetrahidrofuránnal 1 literre hígított tetrahidrofurános vínil-magnézium-bromid-oldathoz adjuk -30 °C-on. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük, a reakciót 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 2 liter éter hozzáadásával leállítjuk és a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szerves extrakiumot bepároljuk es a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Olaj alakjában 40 g /E/-5-[2-/nonil-oxi'-fenil]-3-bidroxi-3- -metil-1,4-pentadiént nyerünk. 66 g /E/-5-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3-hidroxi-3-metil-l .4- -pentadicn és 250 ml acetonitril oldatát 66 g trifcnil-foszfin-hidrobromid 300 ml acetonitrillel képzett szuszpenziójához adjuk 10 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződó' oldatot kétszer 250 ml hexánnal extraháljuk, az acetonitriles réteget kb. 400 ml-re bepároljuk és -10 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, acetonitrillel és hexánnal mossuk és szárítjuk, 21 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. 13. példa I Al 1-E/-9 -[2-/ nonil-oxi/ -fenil]-37-dimet il-2,4,6,8 -nonatetraénsavat az 5. példában ismertetett eljárás szerint oly módon állítunk elő, hogy /al 1 -E/-[5-[2-|nonii-oxif-fenil ]-3 -metil -2,4-pentadieniIJ-trifenil-foszfonium-bromidot az 5. példában leírt módon iliddé alakítunk, majd 2-formil-2-buténsav-etil-észterrel reagáltatunk és a kapott terméket szílikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, majd a kapott terméket az 5. példa szerint hidrolizáljuk. 14. példa /Z JE ,E,E/-9-[2-/noníl-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8--nonatetraénsav 10 g /al l-E/-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8- -nonatetraénsav-etil-csztert 0,5 gjódot tartalmazó 200 ml hexánban oldunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A hexánt 10 tömeg%-os vizes nátrium-tio-szulfát-oldattal jódmentesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A két izomer (kettőskötés helyzetében) izomer-keverékét kapjuk. A keveréket szilikagélen végzett kromatografálással szétválasztjuk. 1,5 g tiszta /Z,E,E,E/-9-[2-/nonil-oxi/-fenii]-3.7-dimetil-2,4,6, ,8-nonatetraénsav-etil-észtert kapunk, amelyet vizes etanolos kálíum-hidroxid-oldattal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva hidroiizálunk. A kapott tisz‘a cím szerinti vegyület 135-136 °C-on olvad. 15. példa /E,E,E,Z/-9-[2-/noni!-oxi/-feni!]-3,7-dimetíl-2,4,6,8--nonatetraénsav Az 5. példában az /al l-E/-9-[2-/nonil-oxi/-fenil]-3,7- -dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsav-etil-észter kristályosításánál keletkező anyalúg különböző izomerek keverékét tartalmazza. Kromatográfiás tisztítás után 807c-os tisztaságú etil-észtert kapunk, amelyet az 5. példa szerint hidrolizálva tiszta cím szerinti vegyületté alakítunk. Op.: 105-109 °C. 16. példa 2-deciI-l -bróm-benzol 0,1 mól nonil-metil-trifenil-foszfonium-bromidot 200 ml tetrahidrofuránban -10 °C-on 0,1 mól 1,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
