195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 480 12 portot) tartalmazó (LV) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk. Egy (LV) általános képlctű vegyidet és az allil-bromid reakcióját bármely megfelelő, önmagában ismert módszerrel elvégezhetjük. Egy kapott ( LVI) általa'nos képlctű vegyületet 190-230 °C- os hőmérsékletre történő melegítéssel egy (LV11) általános képlctű vegyületté rendezünk át. Az átrendeződést oldószer nélkül vagy magas forráspontú szénhidrogén oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Amenynyiben R3 hidrogénatomot képvisel, egy (LV11) általános képlctű vegyület és az allilcsoportot a benzolgyűrű fluor-helyettesítőjéhez viszonyítva para-helyzctben tartalmazó izomer-keveréke keletkezik. Ezt az izomert elválaszthatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a további reakciókhoz az izomerek keverékét alkalmazzuk és az. izomerek szétválasztását a szintézis későbbi szakaszában végezzük el. Egy kapott (LVI1) általános képlctű vegyületet ezután egy (V) általános képlctű vegyülettel reagáltatunk, a d) lépéssel analóg módon. A következő lépésben egy (LVI1I) általános képletű vegyületet erős bázissal (pl. alkálifém-alkoholáttal) inert szerves oldószer jelenlétében történő reagáltatással (előnyösen káliumtercier butiláttal dimetil-formamidban) egy (LJX) általános képlctű vegyületté izomerizálunk. Egy (L1X) általános képlctű vegyületet ózon-gázzal kezelve egy (LX) általános képlctű vegyületet kapunk. A reakciót -70 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre; inert szerves oldószerben dolgozhatunk. Reakcióközegként bármely szokásos inert szerves oldószert — előnyösen halogénezett szénhidrogénekct (pl. metilén-kloridot) - alkalmazhatunk. A (LX) általános képietű vegyület R] helyén fluoratomot tartalmazó (XI) általános képietű vegyületnek felel meg. Ezt a vegyületet az 1. reakció-sémán feltüntetett módon egy (X) általános képietű vegyületté alakíthatjuk. Egy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képietű vegyületben két hidroxilcsoport van jelen. Ezért egy R2 helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képietű vegyületet előnyösen a 6. reakció-sémán bemutatott módon egy (LXI) általános képietű vegyületből állíthatunk elő. Ily módon olyan (1) általános képietű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben X jelentése -0-; R2 jelentése hidroxilcsoport és R3 és R4 jelentése a fent megadott. A 6. reakció-séma szerint Rj és R!5 a hozzákapcsolódó oxigénatommal együtt hidrolízissel eltávolítható szokásos vcdőcsoportokkal (pl. előnyösen kis szénatomszámú alkanoilcsoporttal) védett hidroxilcsoportot jelent. A 6. reakció-séma szerint egy (LXI) általános képlctű vegyületet egy (LX11) általános képietű vegyületté alakítunk. A reakciót egy (LV) általános képietű vegyületnek egy (LVI) általános képietű vegyületté történő átalakításával analóg módon végezhetjük el (lásd 5. reakció-séma). Egy kapott (LXII) általános képietű vegyületet ezután egy (LXII 1) általános képietű vegyületté alakítunk, az (LVI) <(LVII) átalakítással analóg módon. Ezután egy (LXI11) általános képietű vegyületet a g1) lépéssel analóg módon (5. reakció-séma) egy (LXIV) általános képietű vegyületté alakítunk, amelyből az 5. reakció-sémán feltüntetett h) lépéssel analóg módon egy (LXV) általános képietű vegyületet készítünk. Egy (LXV) általános képietű bróm-benzol-származékot önmagában ismert módon (Kidwell és Darling: Tetrrahedron Letters /1966/ 531-535. oldal) egy (LXV1) általános képietű fcnol-vegyüleíté alakítunk. A következő lépésben egy R2 helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képietű vegyület - azaz. egy (X(-A) általános képietű vegyület - előállítása esetén egy (LXV1) általános kcpletű vegyületben levő hidroxilcsoportot hidrolízissel eltávolítható szokásos észter-csoport alakjában megvédjük. Egy kapott (LXVII) általános képietű vegyületben R)S az oxigénatommal együtt hidrolízissel eltávolítható észtercsoportot képez. A hidroxilcsoport észterezését bármely szokásos szerves savval (pl. 1-7 szénatomos kis szénatomszámú alkánkarbonsavval) elvégezhetjük. A (LXVII) (XI-A) átalakítást az (LIX) (LX) reakcióval (5. reakció-séma) analóg módon hajthatjuk végre. Egy (XI) általános képietű vegyületnek egy (XVII) általános képietű vegyületté történő átalakítása során (lásd 1. reakció-séma) előnyösen oly módon járhatunk el, hogy az R2 csoportot képező észter-helyettesítőt egy (XIII) vagy egy (XVI) általános képietű Wittig-só kialakítása után hidrolizáljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint egy R, helyén trjfiuor-metj]-csoportot tartalmazó (XI) általános képietű vegyületet /azaz. (XI-B) általános képietű vegyületet/ a 7. reakció-sémán feltüntetett módon egy (LXX0 általános képietű vegyületből állítunk elő. A reakció-sorozat első lépésében egy (LXX) általános képietű vegyületet a d) lépéssel /(Vili) + (V) (X)/ analóg módon egy (LXX1) általános képietű vegyületté alakítunk. Amenynyiben R2 hidroxilcsoportot jelent, a trifluor-metilcsoporthoz viszonyítva orto-helyzetű hidroxilcsoport aíkilezése nagyon lassan játszódik le. Ezért ezt a csoportot nem kell megvédeni, minthogy a meta-helyzetű hidroxilcsoport sokkal kedvezőbben és könnyebben alkileződik. Az, alkilezett származékok esetlegesen keletkező' keverékét szokásos módszerekkel könnyen szétválaszthatjuk komponenseire. Egy (LXX1) általános képietű vegyületet a banzol-gyűrű fonnilezésérc ismert módszerekkel (Xl-B) általános képietű vegyületté alakítunk (pl. alkil-litiummal dimetil-formamidban történő kezeléssel). Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkülk, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban használt ,.éter" kifejezésen dietil-éter értendő és az oldószereket vákuumban tdvo- 1 ítjuk el. 7. példa [[2-/nonil-oxi/-fcml]-metilJ-trifeniI-foszfomurn-bromid 110 g 2 hidroxi-benzaldehidet 180 g I-bróm-nonánr.al, vízmentes kálium-karbonáttal és 800 ml dimetil-formamíddal elegyítünk. A reakcióelegyet 80 °C-on 14 órán át melegítjük, majd hexánt és vizet adunk hozzá és a hexános extraktumot bepároljuk. A maradékot k desztilláljuk. 210 g 2-nonil-oxi-benzaIdehidet kapunk, fp.: 121 °C/0.3 Hgmm. 100 g ily módon előállított 2-nonil-oxi-benzaldehid és 1000 ml etanol oldatához 10 °C-on fölös mennyiségű (6 g) nátrium-bór-hidridet adunk, majd szobahőmérsékleten 15—20 percen át keverjük. A kapott 2-nonil-oxi-benzil-alkoholt hexános extrakcióval izoláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
