195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 480 6 Ictkczik. A reakciót az allil-szcrkezetíí alkoholok és triaril-foszfin-hidrogénhalogcnidek reagáltatására ismert módszerekkel hajthatjuk végre, ügy ( VI) általános képletű foszfoniumsót a c) lépésben egy (VII) általános képletéi vegyülettcl Wittig-reakcióban rcagáltatva egy (Vili) általános képlctű vegyületet állítunk elő. Az eljárást a YVittig-rcakciók szokásos körülményei között végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (111) általános képlctű vegyületet az e) lépésben egy (IX) általános képletéi foszfoniumsóval történő reagáltatással közvetlenül egy (VIII) általános képlctű vegyületté alakítunk. Egy (IX) általános képlctű foszfoniumsó és egy (111) általános képlctű vegyület egy (Vili) általános képletü vegyülethez vezető reakcióját a c) lépéssel kapcsolatban leírtak szerint hajthatjuk végre. Egy (Vili) általános képlctű vegyületet a d) lépés értelmében egy (V) általános képlctű vegyülettcl történő éterezéssel vagy alkilezésssel alakítunk egy (X) általános képlctű vegyületté. Az (V) általános képletü vegyülctekben Z bármely szokásos kilépő csoportot jelenthet (pl. inezil-oxi-, tozil-oxi-csoport vagy halogénatom). A d) lépést a hidroxilcsoport halogeniddel vagy más kilépő csoportot tartalmazó vegyülettcl történő éterezésére ismert bármely módszerrel elvégezhetjük. Az R2 helyén hidrolizálható észter-csoport alakjában védett hidroxilcsoportot tartalmazó (X) általános képletü vegyületeket a (111) általános képlctű vegyületekből (V) általános képletü vegyületekkel történő alkilezéssel vagy éterezéssel állíthatjuk elő. A reakció során egy (XI) általános képletü vegyületet kapunk. A reakciót a d) eljárással analóg módon végezhetjük cl. Az f) és d) lépésnél az R4 helyén levő hidroxi-alkil-csoportban szereplő hidroxilcsoportot nem kell megvédeni. Az alkalmazott reakciókörülmények között ugyanis egy (V) általános képletü vegyület egy (III), illetve egy (VIII) általános képlctű vegyülettcl egy (XI), illetve egy (X) általános képlctű vegyület keletkezése közben reagál és az alkilláncban levő hidroxilcsoportot ezért nem kell megvédeni. Az alkilezés vagy éterezés közvetlenül egy (III) vagy egy (VIII) általános képlctű vegyületbcn levő fenolos hidroxilcsoporton játszódik le és az R4 helyén levő hidroxi-alkil-csoport hidroxilcsoportja egyáltalán nem vagy csak kis mértékben reagál. Egy (XI) általános képletü vegyületet a g) lépés során egy (XII) általános képletü vegyületté redukálunk. Az eljárást az a) lépésnél ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Egy (XII) általános képletü vegyületet a h) lépés során triaril-foszfin-hidrogénhalogeniddel történő reagáltatással egy (XIII) általános képletü vegyületté alakítunk. Az eljárást a b) lépéssel analóg módon hajtjuk végre. Egy (XIII) általános képletü vegyületet az i) lépés során egy (VII) általános képletü vegyülettcl reagáltatva egy (X) általános képletü vegyületté alakítunk. Az eljárást a c) lépéssel analóg módon hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint egy (X) általános képlctű vegyületet oly módon állítunk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet előbb egy (XIV) általános képletü vegyületté alakítunk. Az eljárást egy (XI) és egy (XX) általános képlctű vegyület aldol- kondenzációjával hajtjuk végre. A reakciót bármely ismert aldol-kondenzációs eljárással elvégezhetjük (j-lépés). Egy kapott (XIV) ál4 talános képlctű vegyületet a k) lépésben vinil-magnézium-halogeniddel vagy vinil-lítium-vegyülettel Grignardrcakciónak vetünk alá. Egy (XV) általános képletü vegyülethez vezető reakciót szokásos litium-kondenzációs vagy Grignard-körülmények között, önmagában ismert módon hajthatunk végre. Az 1) lépésben egy (XV) általános képletü vegyületet triaril-foszfin-hidrogénhalogeniddel történő reagáltatással egy (XVI) általános képletű vegyületté alakítunk. Az eljárást a b) lépéssel analóg módon végezhetjük el. Egy (XVI) általános képletü vegyületet az m) lépés során egy (XVII) általános képlctű vegyülettcl történő reagáltatással alakítunk egy (X) általános képlctű vegyületté. Az eljárást a c) lépéssel analóg módon végezhetjük el, önmagában ismert módon, a Wittig-reakciók szokásos körülményei között. Egy (XVI) és egy (XVII) általános képletü vegyület reakciójakor egy (X) általános képletü vegyületet kapunk. Egy (X) általános képlctű vegyületet hidrolízissel szabad karbonsavvá - azaz R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó egy (1) általános képletü vegyületté — alakíthatunk. A szabad karbonsavakat bármely önmagában ismert észter-hidrolízis módszerrel előállíthatjuk. Az X helyén -N(Rj o)- általános képletü csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületeket a (XXII) általános képletü vegyületekből a 2. reakció-sémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R,, R2, R3, R4, R7, Rs> R9. Z' és Y jelentése a fent megadott; Rj 3 jelentése R4-nél megadott, azonban egy szénatommal kevesebbet tartalmazó alkilcsoport. így R13 jelentése 3—9 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2-(CH2)m-CH2OH általános képletű csoport és m értéke 1, azaz 5 vagy 6. R, 0 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos kis szénatomszámú alkilcsoport és R10 jelentése kis szénatomszámú 1—4 atomos alkilcsoport. R]0 jelentése az Ri0 csoportnál eggyel kevesebb szénatomot tartalmazó kis szénatomszámú alkilcsoport. Egy (XXII) általános képletü vegyületet egy (XIX) általános képletü savkloriddal (ahol Z jelentése halogénatom) reagálta tunk, majd cg)' kapott (XXIII) általános képlctű vegyületet egy (XXVI) vagy egy (XXXI) általános képletü vegyületté alakítunk. Egy R13 helyén -CH2-(CH2)!lrCH2OH általános képletü csoportot (ahol m értéke 5 vagy 6) tartalmazó (XIX) általános képletü vegyületben az R13 csoportban levő hidroxilcsoport nem zavarja egy (XXVI) vagy egy (XXXI) általános képletü vegyület képződését. Azt találtuk, hogy ez a hidroxilcsoport a 2. reakció-sémán feltüntetett reakciók során változatlan marad és nem lép reakcióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidroxilcsoportot hidrolízissel eltávolítható funkcionális éter-csoport segítségével megvédjük. A hidroxilcsoport megvédésére bármely szokásos éter-védőcsoport szolgálhat. így pl. előnyösen tetrahidropiranil-oxi-, tercier butoxi-, tri-(kis szénatomszámú alkil)-szilil-oxi- (pl. trimetil-szilil-oxi-csoportot stb.) alakíthatunk ki. Az R13 csoportban levő végállású hidroxilcsoportot tehát bármely szokásos védőcsoport segítségével megvédhetjük. A 2. reakció-sémán feltüntetett reakciókat azonban a végállású hidroxilcsoport megvédése nélkül is elvégezhetjük. A reakció-sorozat első lépésében egy (XXII) általános képlctű vegyületet egy (XIX) általános képlctű vegyülettel rcagáltatunk és egy (XX1I1) általános képlctű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
