195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
/ 195 480 8 vcgyülctct kapunk. A reakciót az aminek savhalogcnidckkel történő szokásos acilczési reakcióival végezhetjük cl. A következő lépésben (n-lépés) a (XXIII) általános képletéi vcgyülctct rcdukálószerrcl történő kezeléssel egy (XXIV) általános képletű vegyületté alakítjuk. E célra bármely szokásos redukálószert felhasználhatunk, előnyösen alkálifém-alumínium-hidrideket - különösen htium-alumínium-hidridct — alkalmazhatunk. A redukciót önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Egy (XXIV) általános képlctű vcgyülctct egy (XXV) általános képletéi közbenső terméken keresztül alakítunk (XXVI) általános képletéi vegyületté. Az eljárás első lépésében (o-lépés) egy (XXIV) általános képletéi vcgyülctct triaril-foszfin-hidrogénhalogcniddel történő reagáltatással egy (XXV) általános képletéi vegyületté alakítunk. Az eljárást a b) lépéssel analóg módon hajthatjuk végre. A p) lépésben egy (XXV) általános képletéi vcgyülctct egy (VII) általános képletéi aldehiddel reagáltatva egy (XXVI) általános képletéi vegyületté alakítjuk. A p-lépést önmagában ismert Wittig-rcakcióval, a c-lépéssel analóg módon végezhetjük el. Egy R9 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XXVI) általános képletéi vcgyülctct kívánt esetben szokásos bázikus hidrolízissel szabad savvá alakítunk. Az eljárást a szokásos bázikus észter-hidrolízises módszerekkel hajthatjuk végre. Az R4 csoportban éterczett végállású hidroxilcsoportot tartalmazó (XXVI) általános képlctű vegyületeket savas hidrolízissel a szabad alkoholokká alakíthatjuk. Az eljárást önmagukban ismert éter-hidrolizises módszerekkel hajthatjuk végre. A (XXVI) általános képlctű vegyületek éter-hidrolizisét az R9 észter hidrolízise előtt vagy után végezhetjük el. Amennyiben az 1. reakció-sémában szereplő (X) általános képlctű vegyületekben levő R4 csoport éterezett hidroxilcsoportot tartalmaz, a (X) általános képlctű vegyületeket a (XXVI) általános képlctű vegyületekkel analóg módon hidrolizálhatjuk. Egy (XXIV) általános képlctű vegyületet, továbbá egy (XXXI) általános képlctű tercier amínná alakíthatunk. Az eljárást q) lépése szerint egy (XXIV) általános képlctű vegyületet egy (XIX-A) általános képlctű savhalogeniddcl reagáltatva egy (XXVII) általános képletű vegyületet készítünk. A reakciót egy (XXII) általános képlctű vegyületeknek egy (XXIII) általános képletű vegyületté történő átalakításával analóg módon hajthatjuk végre Egy (XXVII) általános képlctű vegyületet az r) lépés értelmében lítiunr-aluinínium-hidriddel redukálunk, az n) lépéssel analóg módon. Az s) lépés során egy (XXIX) általános képlctű vegyületet triaril-foszfin-hidrogénhalogeniddel történő reagáltatással egy (XXX) általános képlctű vegyületté alakítunk. A reakciót a b) lépéssel analóg módon hajthatjuk végre. A t) lépés szerint egy (XXX) általános képlctű vegyületet egy (VII) általános képlctű vegyülettcl rcagáltatunk. A (XXXI) általános képlctű vegyülethez vezető reakciót Wittig-reakcióval, a c) lépéssel analóg módon végezhetjük el. Egy R9 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XXXI) általános képlctű vegyületet kívánt esetben bázikus hidrolízissel a megfelelő szabad karbonsavvá alakíthatjuk. Amennyiben az R4 csoport hidrolízissel eltávolítható éter alakjában védett végállású hidroxilcsoportot tartalmaz, az R4 csoportban levő szabad hidrosilcsoportot szokásos étcr-hidroliz.ises módszerekkel felszabadíthatjuk. Az éter-hidrolízist az Rg észter-csoport hidrolízise előtt vagy után hajthatjuk végre. A 2. reakció-sémán feltüntetett reakcióknál az R2 helyén levő hidroxilcsoportot előnyösen észter-védőcsoport segítségével megvédhetjük. Az észter-védőcsoportot a (XXX) általános képlctű Wittig-sók kialakítása után távolíthatjuk cl. A X helyén -CH(R]0)- általános képlctű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (XXXV) általános képletű vegyületekből (ahol Z jelentése bróm- vagyjódatom, R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott és Ri 0 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) állíthatjuk elő, a 3. reakciósémán feltüntetett módon. A képletekben R1; R2,R3, R4, R7, Rg, R9, R[ o, Rí 3, Y, Z' és Z1 jelentése a fent megadott. Egy (XXXV) általános képletű vegyületet az u) lépésben egy (XXXIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és egy (XXXVI) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót a Wjttig-reakciók körülményei között végezzük el. A (XXXVI) általános képletű vegyületekben Rl3 -CH2-(CH2)m-OH általános képletű csoportot is képviselhet és a szabad hidroxilcsoportot kívánt esetben a korábbiakban tárgyalt szokásos étercsoportok alakjában megvédhetjük. Ez a hidroxilcsoport azonban szabad hidroxilcsoport alakjában is jelen lehet és megvédése nem szükséges. A 3. reakció-sémán feltüntetett reakciók során ez a szabad hidroxilcsoport változatlan marad és nem zavarja a (XXXVI) általános képletű vegyületeknek (XL1) általános képletű vegyületekké történő átalakítását. A jobb kitermelés elérése céljából azonban általában előnyösen járhatunk el oly módon, hogy ezt a hidroxilcsoportot hidrolízissel lehasítható éter formájában megvédjük. Az. u) lépést szokásos Wittig-reakcióval, a c) lépéssel analóg módon hajthatjuk végre. Egy (XXXVI) általános képletű vegyületet a v) lépés során hidrogénezéssel alakítunk egy (XXXVII) általános képletű vegyületté. A reakciót bármely megfelelő szokásos hidrogénezési módszerrel elvégezhetjük. így inert szerves oldószerben, hidrogén-gázzal, katalizátor jelenlétében dolgozhatunk. E célra bármely megfelelő szokásos katalizátort felhasználhatunk, előnyösen palládiumot alkalmazhatunk. A hidrogénezést bármely önmagában ismert módszerrel elvégezhetjük. A vv) lépésben egy (XXXVII) általános képletű vegyületet egy (XXXIX) általános képletű vegyületté alakítunk. E célból egy (XXXVII) általános képletű vegyületet formaldehiddel vagy formaldehid leadására képes vegyülettel rcagáltatunk. Eljárhatunk oly módon, hogy egy (XXXVII) általános képletű vegyületet előbb fém-származékává alakítunk, alkálifém-alkil-vegyülettel (pl. n-butil-lítiummal) történő kezeléssel. A reakciót általában inert oldószerben (pl. éter-típusú oldószerben) hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A reakcióhőmcrséklet és nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Általában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk, azonban kívánt esetben magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Egy (XXXV11) általános képletű vegyület alká’ifém-alkil-vegyülcttel történő kezelése után a reakcióelegyhez formaldehidet vagy formaldehid leadására képes vegyületet adunk. A reakciót ugyanabban a reak-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
