195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195 480 4 ml/100 g testtömeg dózisban. Az artritikus kontrolipatkányok naponta a fenti dózisban teszt-vegyületet nem tartalmazó hordozót nem kapnak. A patkányokat a 23-25. napon leöljük, a plazmát össz.egyújtjük és a plazma fibrinogén szintjét Exncr és társai ammonium- 5 szulfátos turbidimetrikus módszerével meghatározzuk (Amer. J. Clin. Path. 71:521—527 /1979/). A teszt-vegyülctek gyulladásgátló hatásának meghatározása céljából a teszt-vegyülettcl kezelt artritikus patkányok talp-duzzadását (a talp térfogata a meghatá- 10 rozott napon, azaz. a 4—25. napon, levonva a talp térfogatát a 0. napon) összehasonlítjuk a teszt-vegyületet nem tartalmazó hordozóval kezelt artritikus patkányok talpának duzzadásával. A gyulladásgátló hatás számszerűsítéséhez a plazma fibrinogén szintjének a teszt-vcgyület által előidézett csökkenését is felhasználjuk; a plazma-fibrinogén ugyanis akut fázis fehérje, amelynek szintje a patkányok plazmájában az. adjuváns által előidézett artritis hatására emelkedik. A kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel és az. ismert indomctacin, valamint 13-cisz-A-vítamin megfelelő értékeivel hasonlítjuk össze. / táblázat T esztvegyület Orális dózis Talptérfogat -os csökkenése Plazma-ribrogén Testtömeggyarapmól/kg jobb bal %-os változása podás (g) (csökkenés) Hordozóanyag-28-31 Indometancin 3-66-67-30 46 (LXXII) 60-33-49-18- 7 (LXXIII) 76-43-58-55 +27 (LXXIV) 75-27-24-21 +27 (LXXV) 75-53-53 +24 (LXXVI) 75-29-32 +35 (LXXVII) 95-37 49-35 +27 (LXXVI1I) 75-56-69-51 +46 Az I. táblázatból a talptérfogat %-os csökkenése alapján látható, hogy a találmányunk tárgyát képező el- 30 járással előállítható új vegyülctek az artritis adjuváns által előidézett duzzadást csökkenti. A táblázat azt is igazolja, hogy az. (I) általános képletű vegyülctek az adjuváns által okozott duzzadást hatékonyan csökkentik. Az. (I) általános képletű vegyületek továbbá a reuma- 35 tóid artritist általában kisérő plazma-fibrinogént is csökkentik. Az állatok tömeghozamgyarapodása továbbá azt mutatja, hogy az (1) általános képletű vegyületek a vizsgált dózisokban tömegcsökkenést nem okoznak. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek 40 nem toxikusak. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban különböző készítmények formájában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletta, drezsé, porkeverék, kap- 45 szula) vagy injekciós készítmények, oldatok, kúpok, emulziók, diszperziók stb. vagy bármely más gyógyászatilag alkalmas formában kikészíthetjük. A gyógyászati készítmények az (1) általános képletű hatóanyag mellett nem-toxikus szervetlen vagy szerves gyógyásza- 50 ti hordozóanyagokat is tartalmaznak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézíum-sz.tearátot, talkumot, növényi olajokat, pli/alkilén-glikolokat/, vazelint vagy más szokásos gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A készítmények 55 továbbá nem-toxikus segédanyagokat (pl. emulgeáló-, nedvesítő- vagy tartósítószereket, mint pl. szorbitánmonolaurátot, trictanol-amin-oleátot, poli/oxi-etilénszorbitánt/, dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot stb.) tartalmazhatnak. A készítmények a gyógyszergyártás 60 ismert módszereivel állíthatók elő. A napi hatóanyag-dózis több tényezőtől függ (pl. az adott hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a recipiens nagysága stb.). A dózis tekintetében megkötéseket nem adunk meg és ez általában a hatóanyag far- 65 makológiai aktivitásának függvénye. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat általában orálisan adagolhatjuk. A napi orális hatóanyag-dózis általában kb. 0,5—100 mg/kg/nap. A hatóanyagot orálisan általában előnyösen 3—30 mg/kg testtömeg — különösen előnyösen 1-10 mg/kg testtömeg — mennyiségben adagolhatjuk. Az X helyén -O- atomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket a (111) általános képletű vegytiletekből (ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott) az 1. reakció-sémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben n, Rj, R2, R3, R4, R7 és Rs jelentése a fent megadott; R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, Z jelentése kilépő csoport; Y jelentése arilssoport, előnyösen fenilcsoport és Z halogénatomot képvisel. Egy (III) általános képletű vegyületet az a) lépés során egy (IV) általános képletű vegyületté alakítunk. A redukciót az aldehideknek alkoholokká történő átalakítására ismert módszerekkel hajthatjuk végre. E célra bármely szokásos redukálószert felhasználatunk, előnyösen alkálifém-bór-hidrideket (pl. nátrium-bór-hidridet). A redukciót önmagában ismert módon végezhetjük el. Amennyiben R2 hidroxilcsoportot képvisel, a redukció és az (I) általános képletű vegyületté történő átalakítás alatt előnyösen megvédj ük. Az R2 helyén levő hidroxilcsoportot bármely szokásos, hidrolízissel lehasítható védőcsoport segítségével megvédhetjük (pl. kis szénatomszámú alkanoilcsoporttal). Az észter-védőcsoportot a (XIII) és (XVI) általános képit tű Wittig-sók vagy a (X) általános képletű éterek képzése után szokásos módon észter-hidrolízissel lehasíthatjuk. Egy (IV) általános képletű vegyületet a b) lépésben triaril-foszfin-hidrogén-halogeniddel történő kezeléssel egy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk. Az eljárás során egy (VI) általános képletű foszfoniuntsó ke-3
