195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 195 480 Sorszám Komponens mg/tabletta mg/tabletta mg/tabletta préselhető keményítő 30 30 30 5. Magnézium-sztearát 3 3 3 Tabletta súlya: 300 mg 300 mg 300 mg 1. Az 1. sz. komponenst azonos súlyú laktótzal összekeverjük és jól átkeverjük. 2. A 3. és 4. sz. komponenst és a maradék laktózt hozzáadjuk és jól átkeverjük. 3. A magnézium-sztearátot hozzáadjuk és 3 percen át keverjük. 4. A keveréket megfelelő szerszámon préseljük. 27. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Sorszám Komponens mg/kapszula mg/kapszula mg/kapszula í. /a 11-E/-/3,7 -di metil/-9-[2-[/8- -hidroxi-oktil/-oxi]-fenil]-15 30 60 2.-2,4,6,8-nonatetraénsav Laktóz 239 224 194 3. Keményítő 30 30 30 4. Talkum 15 15 15 5. Magnéziumsztearát 1 1 1 Kapsz ula töltősúlya: 300 mg 300 mg 300 mg 1. Az 1—3. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. 2. A talkumot és magnézium-sztearátot hozzáadjuk és rövid időn át keverjük. 3. A keveréket megfelelő kapszulázógépen kapszulákba töltjük. 28. példa Nedves granulálási eljárással alábbi összetételű tablettákat készítünk: Sorszám Komponens mg/tabletta mg/tabletta mg/tabletta í. /a 11 -4/-3,7 -dimetil-9-[2--[/oktil-oxi/-100 1250 500 2.-metilj-fenilj-2,4,6,8-nonatetraénsav Laktóz 98,5 147,5 170 3. Poli/vinil-pirrolidon/ 15 30 40 4. Módosított keményítő 15 30 40 1 "v Sorszám Komponens mg/tabletta mg/tabletta mg/tabletta 5. Burgonyakeményítő 15 30 40 6. Magnéziumsztearát 1,5 2,5 5 Tabletta összsúlya: 245 mg 490 mg 795 mg 1. Az 1., 2., 3. és 5. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, poli/vinil-pirrolidon/nal granuláljuk és víz-alkohol elegyben oldjuk. A granulátumot szárítjuk. A száraz granulátumot malomban megőröljük. 2. A magnézium-sztearátot hozzáadjuk és megfelelő berendezésben préseljük. 29. példa [[2-/trifluor-metil/-6-/nonil-oxi/-fenil]-metil]-trifenil-foszfonium-bromid 51 g a^af-trifluor-m-krezol, 70 g 1-bróm-nonán, 100 g kálium-karbonát és dimetil-formamid elegyét 85 °C-on 48 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet és hexánt adunk. 89 g tiszta /3-trifluor-metiI/-fenil-nonil-étert kapunk, fp.: 115 °C/0,1 Hgmtn. 89 g fenti terméket -20 °C-on 1,5 liter éterben oldunk, 233 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet -40 °C-ra hűtjük, 40 ml fölös mennyiségű vízmentes dimetil-formamid és 100 ml éter elegyét adjuk hozzá és 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd vízzel kezeljük. Hexános extrakció, szilikagélen történő kronratografálás és 5%-os éter-hexán eleggyel végzett eluálás után 35 g /2-trifluor-rTietil/-6-/nonil-oxi/-benzaldehidet kapunk. A fenti terméket nátrium-bór-hidriddel etanolban redukáljuk az 1. példában leírt módon. Szilikagélen történő kromatografálás után /2-trifluor-metil/-6-/nonil-oxi/-benzol-metanolt kapunk. 31 g fenti vegyületet az 1. példában leírtak szerint trifenil-foszfm-hidrogénbromiddal történő reagáltatással a cím szerinti vegyületté alakítunk. 30. példa /A1 l-E/-9-[2-/trifluor-metil/-6-/nonil-oxi/-fenil]-3,7--dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsav 97 millimól [[2-/trifluor-metil//-6-/nonil-oxi/-fenil]-metilj-trifenil-foszfonium-bromidot 600 ml tetrahidrofuránban 7-formil-3-metil-2,4,6-oktatriénsav-etil-észterrel ragáltatunk, a 3. példában leírtak szerint. A kapott /all -E/ -9-[-/trifluor-metil/-6-/nonil-oxi/-feníl]-3,7 -dimetil-2,4,6,8-nonatetrénsav-etil-észtert kromatografálással és hexános kristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 5,2 g, 41%. 5,2 g fenti észtert az 5. példában leírt hidrolízissel a cím szerinti vegyületté alakítjuk, kitermelés: 3 g, op.: 135—136 °C /etil-acetát és hexán elegyéből). Az /all-E/-9-[2-/trifluor-metil/-6-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dinretil-2,4,6,8-nonatetraénsav etanollal képezett forró oldatához ekvivalens mennyiségű N-metil-D-glükamin forró etanolos oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át -10 °C-on hűtjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
