195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 480 24 A kiváló sziláid anyagot szüljük ésetanolbó! átkristúlyosítjuk. A kapott tiszta /al l-E/-9-[2-/trifluor-nietil/-6-/ nőni 1 -oxi/'-fen il ]-3,7-ciinic til -2,4,6.8-nonatetraénsav-l-deoxi-l-/metíl-amino/-D-glueit (1 : 1) só olvadáspontja 108-109 °C. 31. példa /A 11 -E/-9-[2-/hexil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsav 2-hidroxi-benzaldehid és 1-bróm-hcxán 1. példa szerinti eljárással történő reagáltatásával [[2-/hcxi]-oxi/-fcnil]-metil]-trifenil-foszfoniuni-bromidot állítunk elő és ezt a vegyületet a 3. példa szerinti eljárással a cím szerinti vcgyületté alakítjuk. Op.: 137-138 °C (ctanolból). 32. példa [[2-/nonil-oxi/-5-/hidroxi/-fenil]-metiI]-trifenil-foszfonium-bromid 1 mól 4-bróm-fcnoI és 500 ml tetrahidrofurán oldatát 25 °C-on 1,17 mól nátrium-hidrid és 1,2 liter dimetil-formamid szuszpenziójálioz adjuk. A reakció teljessé válása után 1,32 mól allil-kloridot adunk hozzá, majd további 3 órán át 45 °C-on keverjük és a terméket vízzel és hexánnal izoláljuk. Desztilidció útján allil-/4-bróm-fenil/-étert kapunk, fp65-67 °C/0,1 Hgmm, kitermelés: 82%. A kapott terméket dimetil-anilinnel 4 órán át 195 °C-on melegítjük, majd ledesztilláljuk. 0,81 mól 2-allil-4-bróm-fcnolt kapunk. Ezt a vegyületet (0,81 mól) 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot 0,8 mól 1-bróm-nonán, 0,92 mól nátrium-hidrid, 1 g kálium-jodid és 1 liter dimetil-formamid oldatához adjuk 25 °C-on. A hidrogénfejlődés teljessé válása után az elegyet 14 órán át 50 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, fölös mennyiségű vízhez adjuk és hexánnal extraháljuk. Desztilláció után 256 g nonil-/2-allil-4-bróm-fenil/-étert kapunk, fp.: 147—156 °C/0,1 Hgmm. 255 g fenti vegyület, 1 liter dimctil-szulfoxid és 0,5 liter tetrahidrofurán elegyét 2 g kálium-tercier butiiáttal 2 órán át 35—40 °C-on melegítjük, majd 5 ml ecetsav és víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A reakcióterméket hexánnal izoláljuk. 234 g tiszta l-[2-/nonil-oxi/-5-bróm-fenil]-propént kapunk, fp.: 144—145 °C/ 0,1 Hgmm. 0.56 mól fenti vegyületet 600 ml tetrahidrofuránban 1 mól magnéziummal 55 °C-on 3 órán át történő reagáltatással Grígnard-reagenssé alakítunk. A reakció eteljessé válása után az elegyet 0 °C-ra hütjük, 0,75 mól trimetil-borátot és 200 ml étert adunk hozzá. Az elegyet további 30 percen át 25 °C-on keverjük, majd 0 öC-ra hűtjük és 10%: ammónium-kloridot és 10%-os hidrogén-peroxidot tartalmazó eleggyel (500 ml) elegyítjük. A reakcióelegyet további 1 órán át 25 °C-on keverjük, vizet és hexánt adunk hozzá. A hexánt vákuumban ledesztílláljuk. A kapott nyersterméket szilikagélgyertyán átszüljük, 73 g [2-/1 -propenil-4-/noniloxi/-fenil]-fenolt kapunk. 0,8 g fenti vegyületet diklór metánban trietil-amin jelenlétében acetil-kioriddal acetilezünk. A [2-/1 -propeníl/-4-/nonil-oxi/-l-/acetoxi/]-benzolt 89%-os kitermeléssel kapjuk. 99 g fenti vegyületet 150 ml metanol és 1,5 liter diklór-ntetán elegyében oldunk, majd -40°C-on addig kezeljük ózonnal, míg a kiindulási anyag el nem fogy. Ezután 50 ml dimetil-szulfidot és 500 ml vizet adunk hozzá, majd 25 °C-on 30 percen át erőteljesen keverjük, a szerves fáz.ist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 83 g [2-/nonil-oxi/-5-acetoxi]-benzaldchidet kapunk. 80 g fenti vegyületet 1 liter etanolban 6 g nátrium-bór-lridriddel 20 °C-on 2 órán át redukálunk. A kapott nyers [2-/nonil-oxí/-5-acctoxí]-benzol-metanolt azonnal 300 ml 40%-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 1 liter etanol elegyével kezeljük 60 °C-on 30 percen át. A reakcióelegyet vizes savval (6 mólos sósavval) megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Bepárlás után a nyersterméket kapjuk. A kapott maradékot hexánnal kezeljük. 63 g szilárd [3-/hidroxi-metil/-4-/nonil-oxi/]-fenolt kapunk. 62 g fenti vegyületet 0,5 liter acetonitril és 86 g trífenil-foszfin-hidrobromid elegyében oldunk és az oldatot visszafolyató hütő alkalmazása mellett 14 órán át forraljuk, majd az elegyet 50 °C-on szárazra pároljuk. Üvegszerű maradék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 33. példa /Al l-E/-9-[5-hídro.xi-2-/noniI-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsav 0,23 mól [[2-/noniI-oxi/-5-hidroxi-fenil]-metil]-trifenil-foszfonium-bromid és 1,5 liter tetrahidrofurán oldatát -70 °C-on n-butil-litíummal (1,6 mólos hexános oldat, 315 ml) kezeljük, majd 59 g 8-formiI-3,7-dimetil-2,4,6-oktatriénsav-etil-észter tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -15 °C-ra hagyjuk fclmeelegední, majd ecetsavval megsavanyítjuk és éterrel és 40%-os vizes metanollal extraháljuk. Szilikagélcn történő kromatografálás után tiszta /all-e/-9-[5-hidroxi-2- -/noniI-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-tetraénsav-etíl-észtert kapunk. 6 g tiszta észtert az 5. példában leírt módon hidrolizálva 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 170— 173 °C (etil-acetátból). 34. példa /A 1 l-E/-9-[2-/nonil-oxi/-5-/2,2,2-trifiuor-etoxi/-fenil] -3,7-dimetil-2,3,6,8-nonatetraénsav 4.4 g /all-E/-9-[5-hidroxi/2-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsav-etil-észter, 7 g kálium-karbonát. 6 g 2,2,2-triíluor-etil-p-toluol-szulfonát és 200 ml dimetil-formamid elegyét 72 órán át 90 °C-on kezeljük. A reakcióelegyet vízzel és hexánnal dolgozzuk fel, majd szilikagélcn végzett kromatografálással tisztítjuk. 0,75 g tiszta etil-észtert kapunk. 0,9 g fenti észtert az 5. példa szerinti eljárással hidrolizálunk; 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 121 °C (tetrahidrofurán-hexán elegyéből). 35. példa /Z/-[[2-/l-decenil/-fenil]-metil]' -trifcnil-foszfonium-brontid és /E/-[[2-/l -decenil/-fenil]-metil]-trifenil-foszfonium-bromid A 16. példa szerint előállított /E,Z/-2-/l-decenil/-l-bróm-benzol keveréket (1 : 4) a 17. példában foglaltak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
