195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 195 480 20 után 1500 ml vizet és 500 ml nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és az alkoholok keverékét hexánnal extraháljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluáijuk. 76 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. 21. példa /A 1 l-E/-9-[2-fluor-6-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8 -non ate traén sav 19 g 2-fluor-6-/nonil-oxi/-benzil-alkohol, 26 g trifenil-foszfin-hidrobromid és 250 ml acetonitril elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 14 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. 42 g [[/2-fluor-6-/noniI-oxi/-fenil]-metiI]-trifenil-foszfonium-bromidot kapunk. A fenti foszfoniumsót 600 ml tetrahidrofuránban oldjuk, -50°C-ra hűtjük és 45 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át -50 °C-on keveijük, majd 8,4 g 7-formil-3-metil-2,4,6-oktatriénsav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 15 percen át keveijük. Az elegyhez hexánt adunk, vízzel és 40%-os vizes metanollal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és a hexános extraktumot bepároljuk. A maradékot kromatográfiával és 5%os éter-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 11 g tiszta transz-izomert kapunk. Hexán és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 9,5 g /all-E/-9-[2- -fluor-6-/noniI-oxi/-fenil]-3,7-dimetiI-2,4,6,8-nonatetraénsav-etil-észtert kapunk. 6,4 g fenti észter és 150 ml etanol oldatához 7 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és hideg vizes sósavba öntjük. A savat kloroformmal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása és hexán/etil-acetát elegyből történő kristályosítása után 107—109 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 22. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk Sorszám Komponens rng/kapszula rng/kapszula mg/kapszula í. /all -E/-9-[2- -/nonil-oxi/-fenil]-3,7-di-15 30 60 2. metil-2,4,6,8--nonatetraénsav Laktóz 239 224 194 3. Keményítő 30 30 30 4. Talkum 15 15 15 5. Magnézium-sztearát 1 1 1 Kapszula töltősúlya: 300 mg 300 mg 300 mg 1. Az 1—3. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. 2. A talkumot és magnézium-sztearátot hozzáadjuk és rövid ideig keveijük. 3. A keveréket kapszulatöltőgépen kapszulákba töltjük. 23. példa A 22. példa szerint készített kapszulákat, azzal a változtatással, hogy hatóanyagként (1. sz. komponens) /all-E/-9-[2-fluor-6-/nonil-oxi/-fenil]-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraénsavat alkalmazunk. 24. példa Nedves granulálási eljárással alábbi összetételű tablettákat készítünk: Sorszám Komponens mg/tabletta mg/tabletta mg/tabletta í. j'al l-E/-9-[-2- -/nonil-oxi/-fenii]-3,7-dimetil-2,4,6,8- -nonatetraénsav 100 250 500 2. Laktóz 98,5 147,5 170 3. Poli/vinil-pirrolidon/ (PVP) 15 30 40 4. Módosított keményítő 15 30 40 5. Burgonyakeményítő 15 30 40 6. Magnézium-sztearát 1,5 2,5 5 Tabletta súlya: 245,0 mg 490,0 mg 795 mg 1. Az 1., 2., 4. és 5. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, a polí/vinil-pirrolidon/-nal granuláljuk és víz-alkohol elegyben oldjuk. A granulátumot szárítjuk, majd a száraz granulátumot malomban megőröljük. 2. A magnézium-sztearátot hozzáadjuk és megfelelő présberendezésben préseljük. 25. példa A 24. példa szerint készítünk tablettákat, azzal a változtatással, hogy hatóanyagként (1. sz. komponens) /a 1 l-E/-9-[2-fluor-6-/moni]-oxi/-fenil]-3,7-dimeti]-2,4,6, ,8-nonatetraénsavat alkalmazunk. 26. példa Közvetlen préselési eljárással az alábbi összetételű tablettákat készítünk Sor-Komponens mg/tabmg/tabmg/tabszám letta letta letta í. /a 11-E / 9-[2-nonil-oxi/fenil]-3,7- -dimetil-2,4,6,8- -nonatetraénsav 15 30 60 2. Laktóz 207 192 162 3. Avicel 45 45 45 4. Közvetlenül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
