195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 480 2 Találmányunk (I) általános képletű vcgyületck - a képletben R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszánui alkilcsoport, klóratom, fluoratom vagy trifluor-mctilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú al koxi-, trifluor-mctil-(kis szénatomszámú alkoxi)-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkilcsoport, klóratom, trifluor-metil-csoport vagy fluoratom, R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, klór- vagy fluoratom, R2 jelentése 4- 10 szénatomos alkilcsoport, vagy -CH2(CH2)nCH2OH általános képletű csoport, ahol n értéke 6 vagy 7, X jelentése -CH-0-, -CH-, -C=CH-, -O- vagy -N- cso- Ri o Rio Rio Rio port és R7 Rb,. R9 és R]0 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy hidrogénatom — és az R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletéi vegyületek sóinak előállítására vonatkozik. Találmányunk továbbá az (I) általános képletéi vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait az 1 ~1. reakció-sémán tüntetjük fel. A ,,kis szénatomszámú alkilcsoport" kifejezés egyenes- vagy clágazóláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik. A kis szánatomszámú alkilcsoport előnyösen mctil-, etil-, izopropil-, n-butil-csoport stb., különösen előnyösen metil-, vagy etilcsoport lehet. A ,,kis szénatomszámú alkoxiesoport” kifejezésen 1—4 szénatomos alkoxiesoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, izobutoxiesoport stb.). A ,.trifluor-metil-(kis szénatomszámú alkoxi)-csoport” kifejezés trifluor-metil-csoporttal helyettesített, a fenti meghatározásnak megfelelő kis szénatomszámú alkoxicsoportokat jelöl. Az „alkilidéncsoport” két szabad vegyértékkel rendelkező végállású szénatomot tartalmazó alifás telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben X jelentése -O- és R7 és Rs jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése -(CH2)yH általános képletű csoport, ahol y értéke 6—9, előnyösen 8 vagy 9, különösen előnyösen 9. Ez esetben Rí, R2 és R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy R) és R3 jelentése hidrogénatom és R2 kis szénatomszámú alkoxiesoportot — előnyösen metoxi- vagy etoxiesoportot - képvisel. A fenti kiviteli alak esetében továbbá R2 és R3 hidrogénatomot és R] klór- vagy fluoratomot képviselhet vagy R2 és R2 hidrogénatomot és R3 klór- vagy fluoratomot jelenthet. Az. eljárás másik foganatosítási módja esetében R4 jelentése -(CH2)-(CH2)n-CH2OH általános képletű csoport. Ez esetben előnyösen R[, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy R[ klór- vagy fluoratomot és R2 és R3 hidrogénatomot képvisel. Előnyösek továbbá az R, és R3 helyén hidrogénatomot és R2 helyén kis szénatomszámú alkoxiesoportot — különösen metoxiesoportot vagy etoxiesoportot — tartalmazó származékok. Előnyösek továbbá az R, és R2 helyén hidrogénatomot és 2 R3 helyén klór- vagy fluoratomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek. Az (1) általános képletű vegyületek sói gyógyászati!ag alkalmas nem-toxikus szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sók (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémsók) lehetnek. A sók előnyös képviselői a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá az ammóniával vagy megfelelő nem-toxikus aminokkal /pl. kis szénatomszámú alkil-aminokkal, mint pl. trietil-aminnal; hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-aminokkal, mint pl. 2-(hidroxi-etil)-aminnal, bisz-(l-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aminnal; cikloalkil-aminokkal, mint pl. diciklohexil-aminnal; vagy benzil-aminokkal, mint pl. N,N-dibenziI-etilén-diaminnaI vagy dibenzil-aminnal/ képezett sók. A sókat önmagában jól ismert módon állíthatjuk elő, az R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyület és a megfelelő szervetlen vagy szerves bázis reakciója útján. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat reumás artritis és ezzel kapcsolatos rendellenességek (pl. oszteo-artritis) kezelésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek reumás artritisben és ezzel kapcsolatos rendellenességekben szenvedő betegek kezelésére alkalmazhatók. Az (1) általános képletű vegyületek a fenti betegségek által előidézett csontízületkárosodást csökkentik, gyulladást gátolják, valamint a csontízületekben fellépő hőérzést és fájdalmat csillapítják és ily módon fejtik ki hatásukat a reumás artritis és ezzel kapcsolatos betegségek kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóixat, továbbá immun hiperaktivitásból (pl. transzplantációs autoimmunitás, autoimmun betegségek és graft versus gazdabetegség) eredő betegségek kezelésére használhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek előre nem látható mértékben kis toxieitást mutatnak. Így pl. az /all-E/-9(2-/monil-oxi/-fenil)-3,7-dimetiI-2,4,6,8-nonatetraénsav LD50 értéke egéren 1000 mg/kg-nál nagyobb (p.p. és p.o.). Az (I) általános képletű vegyületek artritis-ellencs szerként történő alkalmazhatóságát patkányon igazoljuk a krónikus adjuváns artritis teszt-rendszer segítségével (Billingham és Davies „Handbook of Experimental Pharmacology”, /kiadó: Vane J. R. és Ferreira S. H./, 50/11. kötet, 104—144 oldal, Springer-Verlag, Berlin, 1979). Az eljárás során Charles River Lewis patkányok (testömeg 124—140 g) jobb hátsó mancsába a 0. napon 0.05 ml adjuvánst fecskendezünk szubplantárisan (hő által elölt, szárított Mycobacterium butyricum 0,5 tömeg/tömeg^-os, nehéz ásványolajjal képezett, 0,2% digitonint tartalmazó szuszpenziója). Az állatokat különkülön ketrecekben tartjuk és ad libitum kapnak táplálékot és vizet. Mindkét hátsó mancs térfogatát közvetlenül az adjuváns befecskendezése után megmérjük. Az artritikus mancsban a gyulladás miatt kialakult duzzadás nyomonkövetése céljából a mancs térfogatát a 3—7. napon is mérjük oly módon, hogy bizonyos időközökben a talpat higany pletizmográfba merítjük a laterális malleolus szintjéig. A tcszt-vegyületet naponta egyszer adagoljuk (az adjuváns befecskendezésének napjától kezdődően). A tesztvegyület Tween-80-al (poli/oxi-etilén-szorbitánmonooleát/) képezett szuszpenzióját adagoljuk 0,25 r, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
